KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Monet tutkijat ovat raportoineet megestroliasetaatin ruokahalua lisäävästä ominaisuudesta ja sen mahdollisesta käytöstä kakeksiaan. Tarkkaa mekanismia, jolla megestroliasetaatti tuottaa vaikutuksia anoreksiaan ja kakeksiaan, ei tällä hetkellä tunneta.

Farmakokinetiikka

Asbsorptio ja jakautuminen

Megestroliasetaatin keskimääräiset pitoisuudet plasmassa 625 mg (125 mg/ml) Megace® ES -oraalisuspensiota annosteltuaan vastaavat syötyinä 800 mg (40 mg/ml) megestroliasetaatin oraalisuspensiota terveillä vapaaehtoisilla henkilöillä.

Megace® ES:n annossuhteisuuden kuvaamiseksi tehtiin farmakokineettisiä tutkimuksia eri annoksilla, kun ne annettiin paasto- ja ruokailuolosuhteissa.

Megestroliasetaatin farmakokinetiikka oli lineaarista annosalueella 150 mg:n ja 675 mg:n välillä Megace® ES:n antamisen jälkeen ateriatilasta riippumatta. Keskimääräinen huippupitoisuus plasmassa (Cmax) ja pitoisuusaikakäyrän alapuolinen pinta-ala (AUC) olivat runsasrasvaisen aterian jälkeen 48 % ja 36 % suuremmat kuin paastotilanteessa 625 mg Megace® ES:n annon jälkeen. Tämä ruoan vaikutus on vähäisempi kuin alkuperäisen formulaation, megestroliasetaatin 800 mg/20 ml, kohdalla, jossa runsasrasvainen ateria nosti megestroliasetaatin AUC-arvon 2-kertaiseksi ja Cmax-arvon Cmax-arvon 7-kertaiseksi verrattuna paastotilanteessa saatuihin arvoihin. Turvallisuudessa ei ollut eroa ruokailutilanteessa tapahtuneen annostelun jälkeen, jotenMegace® ES voitiin ottaa aterioista välittämättä.

Megestroliasetaatin plasman vakaan tilan farmakokinetiikkaa arvioitiin kymmenellä aikuisella, kakektisella miespuolisella aikuispotilaalla, joilla oli hankittu immuunipuutosoireyhtymä (aids) ja tahaton painonpudotus yli10 % lähtötilanteesta ja jotka saivat suun kautta kerta-annoksina suun kautta otettuja 800 mg/vrk megestroliasetaattioraalisuspensiota 21 vuorokauden ajan. Megestroliasetaatin keskimääräinen (±1SD) Cmax oli 753 (±539) ng/ml. Keskimääräinen AUC oli 10476 (±7788) ng x hr/ml. Mediaani Tmax-arvo oliviisi tuntia.

Toisessa tutkimuksessa 24:lle oireettomalle HIV-seropositiiviselle aikuiselle mieshenkilölle annosteltiin kerran vuorokaudessa 750 mg megestroliasetaattioraalisuspensiota 14 päivän ajan. Keskimääräiset Cmax- ja AUC-arvot olivat 490 (±238) ng/ml ja 6779 (±3048) hr x ng/ml. Tmax-arvon mediaani oli kolme tuntia. Teeman Cmjn-arvo oli 202 (±101) ng/ml. Keskimääräinen %:n vaihteluväliarvo oli 107 (±40).

Aineenvaihdunta ja erittyminen

Lääkkeen pääasiallinen eliminaatioreitti ihmisellä on virtsa.Kun ihmiselle annettiin radiomerkittyä megestroliasetaattia annoksina 4-90 mg, virtsan kautta tapahtuva erittyminen 10 vuorokauden kuluessa vaihteli 56,5 %:sta 78,4 %:iin (keskiarvo66,4 %:iin), ja erittyminen ulosteen mukana vaihteli 7,7 %:sta 30,3 %:iin (keskiarvo 19,8 %). Kokonaispalautunut radioaktiivisuus vaihteli 83,1 %:n ja 94,7 %:n välillä (keskiarvo 86,2 %).

Megestroliasetaatin metaboliitit, jotka tunnistettiin uriinista, muodostivat 5-8 % annetusta annoksesta. Hengitysteiden kautta tapahtuva merkityn hiilidioksidin erittyminen ja rasvan varastoituminen saattoivat selittää ainakin osan radioaktiivisuudesta, jota ei havaittu virtsassa ja ulosteessa.

Megestroolin keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika vaihteli terveillä koehenkilöillä 20 ja 50 tunnin välillä.

Spesifiset väestöryhmät

Megestroliasetaatin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu spesifisillä väestöryhmillä, esimerkiksi pediatriset väestöryhmät, munuaisten vajaatoiminta ja maksan vajaatoiminta.

Lääkeinteraktiot

Indinaviirin, tsidovudiinin tai rifabutiinin vaikutuksia megestroliasetaatin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

Zidovudiini

Farmakokineettiset tutkimukset osoittavat, että tsidovudiinin altistumisessa ei tapahdu merkitseviä muutoksia silloin, kun megestroliasetaattia annetaan tämän lääkkeen kanssa.

Rifabutiini

Farmakokineettiset tutkimukset osoittavat, että rifabutiinin altistuksessa ei ole merkitseviä muutoksia, kun megestroliasetaattia annetaan tämän lääkkeen kanssa.

Indinaviiri

Terveillä mieshenkilöillä tehdyssä farmakokineettisessä tutkimuksessa osoitettiin, että megestroliasetaatin (675 mg 14 vuorokauden ajan) ja indinaviirin (kerta-annos 800 mg) samanaikainen anto johtaa indinaviirin farmakokineettisten parametrien merkittävään pienenemiseen (~32 % Cmax:n osalta ja ~21 % AUC:n osalta).

Lemmikkieläinten farmakologia ja/tai toksikologia

Pitkäkestoinen Megace® ES -hoito saattaa lisätä hengitystieinfektioiden riskiä. Megestroliasetaatin kaksivuotisessa kroonista toksisuutta/karsinogeenisuutta koskevassa tutkimuksessa, joka tehtiin rotilla, havaittiin suuntaus hengitystieinfektioiden lisääntyneeseen esiintymistiheyteen, pienentyneeseen lymfosyyttien lukumäärään ja suurentuneeseen neutrofiilien lukumäärään.

Kliiniset tutkimukset

Megace® ES:n (megestroliasetaatti-oraalisuspensio, 125 mg/ml) teho perustuu kahteen tutkimukseen, jotka tehtiin megestroliasetaatti-oraalisuspensiolla (40 mg/ml). Nämä kaksi tutkimusta kuvataan jäljempänä.

Koe 1

Yksi oli monikeskuksinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu tutkimus, jossa verrattiin megestroliasetaattia (MA) annoksina 100 mg, 400 mg ja 800 mg päivässä plaseboon aids-potilailla, joilla oli anoreksia/kacheksia ja merkittävä laihtuminen. Tutkimukseen osallistuneista 270 potilaasta 195 täytti kaikki sisäänotto- ja poissulkukriteerit, heillä oli vähintään kaksi lähtötilanteen jälkeistä painonmittausta 12 viikon aikana tai heillä oli yksi lähtötilanteen jälkeinen painonmittaus, mutta he keskeyttivät tutkimuksen hoidon epäonnistumisen vuoksi. Niiden potilaiden osuus, joiden painonnousu oli suurimmillaan 2,3 kg tai enemmän 12 tutkimusviikon aikana, oli tilastollisesti merkitsevästi suurempi 800 mg:n (64 %) ja 400 mg:n (57 %) MA-hoitoryhmissä kuin lumelääkeryhmässä (24 %). Keskimääräinen paino nousi lähtötilanteesta viimeiseen arviointiin 12 tutkimusviikolla 800 mg:n MA-hoitoa saaneessa ryhmässä 3,5 kg, 400 mg:n MA-hoitoa saaneessa ryhmässä 1,9 kg, 100 mg:n MA-hoitoa saaneessa ryhmässä 0,9 kg ja laski lumelääkeryhmässä 0,7 kg. Keskimääräiset painonmuutokset 4, 8 ja 12 viikon kohdalla niiden potilaiden osalta, joiden tehoa voitiin arvioida kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, on esitetty graafisesti. Kehon koostumuksen muutokset 12 tutkimusviikon aikana mitattuna biosähköisellä impedanssianalyysillä osoittivat, että MA-hoitoa saaneiden ryhmien muu kuin vesipitoisuus kasvoi. Lisäksi turvotusta kehittyi tai paheni vain kolmella potilaalla.

MA-hoitoa saaneista potilaista 800 mg:n ryhmässä (89 %), 400 mg:n ryhmässä (68 %) ja 100 mg:n ryhmässä (72 %) suuremmalla prosenttimäärällä kuin lumelääkeryhmässä (50 %) ruokahalu parani viimeisessä arvioinnissa 12 tutkimusviikon aikana. Tilastollisesti merkitsevä ero havaittiin 800 mg MA-hoitoa saaneen ryhmän ja lumelääkeryhmän välillä kalorien saannin muutoksessa lähtötilanteesta suurimman painonmuutoksen aikaan. Potilaita pyydettiin arvioimaan painonmuutosta, ruokahalua, ulkonäköä ja yleistä käsitystä hyvinvoinnista 9 kysymyksen kyselyssä. Suurimman painonmuutoksen aikaan vain 800 mg MA:ta saaneesta ryhmästä saatiin tilastollisesti merkitsevästi myönteisempiä vastauksia kaikkiin kysymyksiin verrattuna plaseboa saaneeseen ryhmään. Kyselyssä ei havaittu annosvastetta, ja positiiviset vastaukset korreloivat kaikkien kysymysten osalta suuremman annoksen kanssa.

Tutkimus 2

Toinen tutkimus oli monikeskuksinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu tutkimus, jossa verrattiin megestroliasetaattia 800 mg/vrk lumelääkkeeseen aids-potilailla, joilla oli anoreksia/kaksoispainohäiriö ja merkittävää painonlaskua. Tutkimukseen osallistuneista 100 potilaasta 65 täytti kaikki sisäänotto- ja poissulkukriteerit, heillä oli vähintään kaksi lähtötilanteen jälkeistä painonmittausta 12 viikon aikana tai heillä oli yksi lähtötilanteen jälkeinen painonmittaus, mutta he keskeyttivät tutkimuksen hoidon epäonnistumisen vuoksi. 800 mg MA-hoitoa saaneiden potilaiden keskimääräinen enimmäispainon muutos oli astatistisesti merkitsevästi suurempi kuin plaseboryhmän potilaiden. Lähtötilanteesta tutkimusviikolle 12 keskimääräinen paino nousi 5,1 kg MA-hoitoa saaneessa ryhmässä ja laski 1,0 kg lumelääkeryhmässä.Kehon koostumuksen muutokset mitattuna biosähköisellä impedanssianalyysillä osoittivat, että MA-hoitoa saaneessa ryhmässä ei-vesipaino nousi (ks. taulukko Kliiniset tutkimukset). MA-hoitoa saaneessa ryhmässä ei raportoitu turvotusta. Suuremmalla osalla MA-hoitoa saaneista potilaista (67 %) kuin lumelääkettä saaneista potilaista (38 %) ruokahalu parani viimeisessä arvioinnissa 12 tutkimusviikon aikana; tämä ero oli tilastollisesti merkitsevä. Hoitoryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja keskimääräisessä kalorimäärän muutoksessa tai päivittäisessä kalorimäärän saannissa painon maksimimuutokseen mennessä. Samassa yhdeksän kysymyksen kyselyssä, johon viitattiin ensimmäisessä tutkimuksessa, potilaiden arviot painonmuutoksesta, ruokahalusta, ulkonäöstä ja yleisestä hyvinvoinnin tunteesta osoittivat, että MA-hoitoa saaneiden potilaiden keskiarvot kasvoivat lumelääkeryhmään verrattuna.

Kummassakin tutkimuksessa potilaat sietivät lääkettä hyvin, ja hoitoryhmien välillä havaittiin tilastollisesti merkitseviä eroavaisuuksia laboratoriokokeiden, uusien opportunististen infektioiden, lymfosyyttien, T4:n ja T8:n lukumäärän tai ihon reaktiivisuustestien suhteen.

Taulukko 2: Megestroliasetaatti-oraalisuspension kliiniset tehokkuustutkimukset

.

Megestroliasetaatti-oraalisuspension kliiniset tehokkuustutkimukset
	Tutkimus 1. Tutkimuksen kerääntymispäivät 11/88-12/90				Koe 2 – Tutkimuksen kerääntymispäivät 5/89-4/91
Megestroliasetaatti,	38	82	75	75	48	52
Arvioitavat potilaat	28	61	53	53	29	36
Painon keskimääräinen muutos (kg)
Lähtötilanteesta 12 viikkoon	0.0	1.3	4.2	4.9	-1.0	5.1
% potilaista ≥ 2.3 kg:n lisäys viimeisessä arvioinnissa 12 viikon aikana	21	44	57	64	28	47
Keskimääräiset muutokset kehonkoostumuksessa*:
Rasvapainomassa (kg)	0.0	1.0	1.3	2.5	0.7	2.6
Lean Body Mass (kg)	-0.8	-0.1	0.7	1.1	-0.7	-0.3
Vesi (litraa)	-1.3	-0.3	0.0	0.0	-0.1	-0.1
% potilaista, joiden ruokahalu parani:
Maksimin aikaan
Painonmuutos		50	72		72		93	48	69
Viimeisessä arvioinnissa 12 viikon kuluttua	50	72	68	89	38	67
Keskimääräinen päivittäisen kalorien saannin muutos:
Baseline to Time of Maximum
Painon muutos	-107	326	308	646	30	464	464
* Perustuu biosähköisen impedanssianalyysin määrityksiin viimeisimmässä arvioinnissa 12 viikon kuluttua.

Kuvio 2: Keskimääräinen painonmuutos potilailla, joiden tehoa voitiin arvioida tutkimuksessa 1

Kuvio 3. Potilaiden keskimääräinen painonmuutos: Keskimääräinen painonmuutos potilailla, joiden tehoa voitiin arvioida tutkimuksessa 2

.