Matt Biondi oli jokseenkin myöhäinen kukoistus. Viisivuotiaana kaikkien aikojen ensimmäisessä kilpailussaan Biondilla oli kaksi varaslähtöä ja sitten hän menetti uimapukunsa sukeltaessaan altaaseen. Biondi ui ympärivuotisesti vasta lukiossa.
Viime vuonna Campolindo High -yliopistossa Moragassa, Kaliforniassa, Biondi oli kuitenkin tekemässä tulosta. Hän teki kansallisen lukioennätyksen 50 metrin vapaauinnissa (20,4 sekuntia) ja sai stipendin Kalifornian Berkeleyn yliopistoon uimaan ja pelaamaan vesipalloa. Fuksina Biondi pelasi Golden Bearsin NCAA-mestaruuden saavuttaneessa vesipallojoukkueessa ja eteni kolmeen lohdutusfinaaliin NCAA:n uintimestaruuskilpailuissa.
Seuraavana vuonna 1984 Biondi oli yllätysvalmentaja Yhdysvaltain 4 × 100 metrin vapaauintiviestin viestijoukkueessa, ja hän voitti ensimmäisen kultamitalinsa Los Angelesin olympialaisissa 1984.
Mutta jopa NCAA-mestaruuden ja olympiakullan myötä Biondi oli vasta raapaisemassa pintaa sille, mitä seuraavaksi tulisi.
Biondin kolme viimeistä vuotta Calissa toivat kahdeksan NCAAyksilöjoukkuetta ja hän ui kuudessa NCAA-voittajaryhmässä sekä kahdessa NCAA-mestaruuden voittaneessa vesipallojoukkueessa. Hänet nimettiin NCAA:n vuoden uimariksi kolme kertaa ja All-American College Water Polo -joukkueisiin jokaisella hänen neljällä kilpailukaudellaan.
Siltikin se vain loi pohjan sille, mitä oli tulossa Soulin olympialaisissa 1988.
Biondi aloitti hitaasti ottamalla pronssia 200 metrin vapaauinnissa. Sitten hän sijoittui toiseksi 100 metrin perhosuinnissa (jolloin hän jäi sekunnin sadasosan alle) ennen kuin auttoi amerikkalaisia siivittämään 4×100 metrin sekauintiviestissä ja 4×200 metrin vapaauintiviestissä. Seuraavat kolme päivää olivat myös kultamitalipäiviä Biondille: 100 metrin vapaauinnissa, 4×100 metrin vapaauintiviestissä ja lopuksi 50 metrin vapaauinnissa.
Hämmästyttävät kahdeksan päivää, joiden aikana Biondi saavutti viisi kultamitalia, yhden hopean ja yhden pronssin, yhden yksilöllisen maailmanennätyksen (50 metrin vapaauinti) sekä kaikki kolme vapaauintiviestiä ja olympiaennätyksen 100 metrin vapaauinnissa.
Biondi palasi olympialaisiin Barcelonan olympialaisissa 1992 auttaen amerikkalaisia voittamaan kultaa 4×100 metrin sekauintiviestissä ja 4×100 vapaauintiviestissä sekä ottamalla hopeaa 50 metrin vapaauinnissa.
Biondi vetäytyi Barcelonan 1992 olympialaisten jälkeen kansainvälisestä uinnista ja ryhtyi motivaatiopuhujaksi. Nykyään hän toimii opettajana ja uintivalmentajana.