Gut 2015;64: 700-706

Barrettin ruokatorvea sairastavat potilaat, joilla on matala-asteista dysplasiaa, voidaan luokitella tarkasti riskiluokkaan patologian asiantuntijaraadin suorittaman histologisen tarkastelun jälkeen

Lucas C Duits, K Nadine Phoa, Wouter L Curvers, Fiebo J W ten Kate, Gerrit A Meijer, Cees A Seldenrijk, G Johan Offerhaus, Mike Visser, Sybren L Meijer, Kausilia K Krishnadath, Jan G P Tijssen, Rosalie C Mallant-Hent, Jacques J G H M Bergman

Tavoite

Matalan asteen dysplasian (low-grade dysplasia, LGD) raportoidut pahanlaatuiset etenemisnopeudet Barrettin ruokatorvessa (BO) vaihtelevat suuresti. LGD:n histologinen asiantuntijatutkimus on suositeltavaa, mutta sen kliinisestä arvosta on saatavilla vain vähän tietoa. Tämän retrospektiivisen kohorttitutkimuksen tarkoituksena oli määrittää Alankomaiden Barrettin neuvoa-antavassa komiteassa (BAC) järjestetyn patologisen asiantuntijapaneelin arvo tutkimalla korkea-asteisen dysplasian (HGD) ja ruokatorven adenokarsinooman (OAC) ilmaantuvuutta LGD:n histologisen tarkastelun jälkeen.

Suunnittelu

Seurantaan otettiin mukaan kaikki BO-tapaukset, jotka lähetettiin Alankomaiden Barrettin neuvoa-antavan komitean (BAC) histologisen tarkastelun suorittamiseksi LGD:n histologisen tarkastelun perusteella, ja jotka oli diagnosoitu ajanjaksolla 2000-2011. Asiantuntijapaneelin diagnoosi suhteutettiin histologiseen lopputulokseen endoskooppisen seurannan aikana.ensisijainen päätetapahtuma oli HGD:n tai OAC:n kehittyminen.

Tulokset

Mukaan otettiin 293 LGD-potilasta (76 % miehiä; keskiarvo 63 vuotta ±11,9). Histologisen tarkastelun jälkeen 73 % luokiteltiin ei-dysplastiseksi BO:ksi (NDBO) tai epämääräiseksi dysplasian vuoksi (IND). Alkuperäinen LGD-diagnoosi vahvistettiin 27 prosentilla potilaista. Endoskooppinen seuranta tehtiin 264 potilaalle (90 %), ja seurannan mediaani oli 39 kuukautta (IQR 16-72). Vahvistetun LGD:n osalta HGD:n/OAC:n riski oli 9,1 % potilasvuotta kohti. NDBO:ksi tai IND:ksi luokitelluilla potilailla pahanlaatuisen etenemisen riski oli 0,6 % ja 0,9 % potilasvuotta kohti.

Johtopäätökset

Vahvistettuun LGD:hen BO:ssa liittyy selvästi suurentunut pahanlaatuisen etenemisen riski. Valtaosa yhteisöllistä LGD:tä sairastavista potilaista luokitellaan kuitenkin asiantuntijatarkastuksen jälkeen alaspäin, ja heidän etenemisriskinsä on pieni. Siksi kaikkien BO-potilaiden, joilla on LGD, tulisi käydä läpi diagnoosin histologinen asiantuntijatutkimus riittävän riskin määrittämiseksi.

JAMA. 2014;311:1209-1217

Radiofrekvenssiablaatio vs. endoskooppinen valvonta potilailla, joilla on Barrett-ruokatorvi ja matala-asteinen dysplasia A Randomized Clinical Trial

K. Nadine Phoa, MD; Frederike G. I. van Vilsteren, MD; Bas L. A. M.Weusten, MD; Raf Bisschops, MD; Erik J. Schoon, MD; Krish Ragunath, MD; Grant Fullarton, MD; Massimiliano Di Pietro, MD; Narayanasamy Ravi, MD; Mike Visser, MD; G. Johan Offerhaus, MD; Cees A. Seldenrijk, MD; Sybren L. Meijer, MD; Fiebo J. W. ten Kate, MD; Jan G. P. Tijssen, PhD; Jacques J. G. H.M. Bergman, MD, PhD

Tärkeys

Matalan asteen dysplasiaa sisältävään Barrettin ruokatorveen liittyy suurentunut riski sairastua ruokatorven adenokarsinoomaan, syöpään, jonka ilmaantuvuus lisääntyy nopeasti länsimaissa.

Tavoite

Tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, voisiko endoskooppinen radiotaajuusablaatio vähentää kasvaimen etenemisnopeutta.

Suunnittelu, tutkimusasetelma ja osallistujat

monikeskuksinen satunnaistettu kliininen tutkimus, johon osallistui 136 potilasta, joilla oli varmistunut diagnoosi matala-asteista dysplasiaa sisältävästä Barrettin ruokatorvesta yhdeksässä eurooppalaisessa toimipisteessä kesäkuusta 2007 kesäkuuhun 2011. Potilaiden seuranta päättyi toukokuussa 2013.

Toimenpiteet

Kelpoiset potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 joko radiotaajuusablaatiota sisältävään endoskooppiseen hoitoon (ablaatio) tai endoskooppiseen seurantaan (kontrolli). Ablaatio suoritettiin pallolaitteella ruokatorven ympärysmittaiseen ablaatioon tai fokuslaitteella kohdennettuun ablaatioon, ja enintään 5 istuntoa oli sallittu.

Pääasialliset tulokset ja mittausmenetelmät

Primäärinen tulos oli neoplastisen taudin eteneminen korkea-asteiseksi dysplasiaksi tai adenokarsinoomaksi satunnaistamisen jälkeisen 3 vuoden seurannan aikana. Toissijaisia tuloksia olivat dysplasian ja suolistometaplasian täydellinen häviäminen ja haittatapahtumat.

Tulokset

Kuusikymmentäkahdeksan potilasta satunnaistettiin ablaatiohoitoon ja 68 kontrollihoitoon. Ablaatio vähensi riskiä kehittyä korkea-asteiseksi dysplasiaksi tai adenokarsinoomaksi 25,0 %:lla (1,5 % ablaatiolle vs. 26,5 % kontrollille; 95 %CI, 14,1 % – 35,9 %; P < 0,001) ja riskiä kehittyä adenokarsinoomaksi 7,4 %:lla (1,5 % ablaatiolle vs. 8,8 % kontrollille; 95 %CI, 0 % – 14,7 %; P < 0,001; P =

Johtopäätökset ja merkitys

Tässä satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui potilaita, joilla oli Barrettin ruokatorvi ja joilla oli varmistettu matala-asteisen dysplasian diagnoosi, radiotaajuusablaatio johti pienempään neoplastisen etenemisen riskiin kolmen vuoden seurannan aikana.

Gastroenterology 2015;online (doi:10.1053/j.gastro.2015.04.013.)

Radiofrekvenssiablaatio liittyy vähentyneeseen neoplastiseen etenemiseen potilailla, joilla on Barrettin ruokatorvi ja varmistettu matala-asteinen dysplasia

Aaron J. Small, MD, MSCE, James L. Araujo, MD, Cadman L. Leggett, MD, Aaron H. Mendelson, MD, Anant Agarwalla, MD, Julian A. Abrams, MD, MPH, Charles J. Lightdale, MD, Timothy C. Wang, MD, Prasad G. Iyer, MD, MS, Kenneth K. Wang, MD, Anil K. Rustgi, MD, Gregory G. Ginsberg, MD, Kimberly A. Forde, MD, MHS, Phyllis A. Gimotty, PhD, James D. Lewis, MD, MSCE, Gary W. Gimotty, MD, MD, MSCE. Falk, MD, MS, Meenakshi Bewtra, MD, MPH, PhD

Tausta &Tavoitteet

Barrettin ruokatorvi (BE), jossa on matala-asteinen dysplasia (LGD), voi kehittyä korkea-asteiseksi dysplasiaksi (HGD) ja ruokatorven adenokarsinoomaksi (EAC). Radiotaajuusablaatio (RFA) on kliinisissä tutkimuksissa osoittautunut tehokkaaksi LGD:n hoidoksi, mutta sen tehokkuus kliinisessä käytännössä on epäselvä. Vertailimme LGD:n etenemisnopeutta RFA:n jälkeen pelkän endoskooppisen seurannan kanssa kliinisessä rutiinikäytännössä.

Menetelmät

Toteutimme retrospektiivisen tutkimuksen potilaista, joille tehtiin joko RFA (n=45) tai seurantaendoskopia (n=125) LGD:n vuoksi, jonka vähintään yksi asiantuntijapatologi oli vahvistanut, lokakuusta 1992 joulukuuhun 2013 kolmessa lääketieteellisessä keskuksessa Yhdysvalloissa. Coxin regressioanalyysillä arvioitiin etenemisen ja RFA:n välistä yhteyttä.

Tulokset

Tiedot kerättiin seuranta-aikojen mediaanina 889 päivää (interkvartiiliväli 264-1623 päivää) RFA:n jälkeen ja 848 päivää (interkvartiiliväli 322-2355 päivää) seurantaendoskopian jälkeen (P=.32). HGD:n tai EAC:n vuotuinen etenemisaste oli 6,6 % seurantaryhmässä ja 0,77 % RFA-ryhmässä. Riski kehittyä HGD:ksi tai EAC:ksi oli merkittävästi pienempi potilailla, joille tehtiin RFA, kuin potilailla, joille tehtiin seuranta (korjattu riskisuhde, 0,06; 95 %:n luottamusväli, 0,008-0,48).

Johtopäätökset

Potilailla, joilla oli BE:tä ja vahvistettua LGD:tä, HGD:n ja EAC:n yhdistettyyn päätetapahtumaan etenemisnopeus oli alhaisempi RFA:lla hoidetuilla potilailla kuin hoitamattomilla potilailla. Vaikka valintaharhaa ei voida sulkea pois, nämä havainnot tarjoavat lisätodisteita endoskooppisen ablaatiohoidon käytöstä LGD:n hoidossa.

Mitä sinun on tiedettävä

Matalan asteen dysplasiaa (low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN) on vaikea erottaa tulehduksesta histopatologisesti. Tarkkailijoiden väliset varianssit osoittavat yleensä alle 0,4:n (1-5) kappa-arvoja, mikä edustaa huonoa tarkkailijoiden välistä varianssin tasoa. Amsterdamin tutkimusryhmä osoitti jo aiemmassa tutkimuksessaan, että patologian vastaanotoilla tehdyistä 147 LGIN-diagnoosista gastrointestinaalipatologian erikoislääkäreiden suorittama uudelleenarviointi vahvisti löydökset vain 15 prosentissa tapauksista. Näistä 15 prosentista potilaista 85 prosentille kehittyi kuitenkin myöhemmän seurannan aikana (keskimäärin 9 vuotta) korkeamman asteen kasvaimia (korkea-asteinen IN tai karsinooma); lopuista 85 prosentista potilaista vain 4,6 prosentille kehittyi korkeamman asteen kasvaimia (6).

Tämä Amsterdamissa tehty monikeskustutkimus osoittaa, että histopatologisesti vahvistetun LGIN:n vuosittainen etenemisriski on 9,1 prosenttia (7). Yhteensä 293 LGIN-potilasta, joiden tapaukset esiteltiin asiantuntijapatologeista koostuvalle paneelille, arvioitiin uudelleen, ja diagnoosi vahvistettiin 27 %:lla, mikä on hieman suurempi luku. Keskimääräisen seurantajakson aikana (36 kuukautta, seurantaprosentti 90 %) vahvistetun diagnoosin saaneille potilaille kehittyi korkeamman asteen kasvaimia 10 kertaa useammin kuin muille potilaille (0,6-0,9 % vuodessa). Kunkin tapauksen alku- ja seurantaendoskopioista oli kuitenkin saatavilla vain alkeelliset löydökset (päivämäärä, ”endoskooppiset maamerkit”, koepalojen määrä), joten ei ole selvää, kuinka monella potilaalla oli endoskooppisesti näkyviä leesioita – yksi tutkimuksen harvoista heikoista kohdista. Seurantaendoskopioiden mediaanimäärä oli kaksi, ja kun Barrettin segmentin keskipituus oli 4 cm, biopsioita otettiin kahdeksan, joten ohjeita noudatettiin hyvin.

Sitä, pitäisikö Barrettin tautia ja LGIN:ää sairastavat potilaat hoitaa, riippuu siis ratkaisevasti siitä, vahvistetaanko histopatologiset löydökset toisella lausunnolla. Lisäksi myös endoskooppisella ulkonäöllä on merkitystä (vaikka tätä ei käsitellä Amsterdamin tutkimuksissa). Vuosi sitten julkaistun Amsterdamissa tehdyn satunnaistetun tutkimuksen tulokset osoittavat, että Barrettin radiotaajuusablaatio vahvistetun LGIN:n yhteydessä hidastaa ratkaisevasti etenemisnopeutta (8). Muuten potilaat, joilla oli endoskooppisesti näkyviä leesioita, jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle. Yksityiskohtaiset tulokset ovat seuraavat:

	Abllaatioryhmä (n = 68)	Kontrolliryhmä (n = 68)	Riskin pieneneminen
Riskin pieneneminen HGIN:ksi/karsinoomaksi	1.5%	26.5%	25%
Progressio karsinoomaksi	1.5%	8.8%	7.4 %
	Kumpikin ero on merkitsevä
Hoitomenestys RFA-ryhmässä (mediaani kolmesta hoitokerrasta)
Täydellinen häviäminen	Dysplasia aluksi		92.6%
	Dysplasia ja Barrett aluksi		88.2%
	Dysplasia seurannan aikana		98.4 %
	Dysplasia ja Barrettin tauti seurannan aikana		90.0 %

Tämän tarkentamiseksi on kuitenkin mainittava, että Amsterdamin ryhmän ja heidän tutkimuskumppaneidensa hyviä tuloksia eivät ole vahvistaneet kaikki ryhmät. Rutiininomaisessa työssä ablaatiomäärät ovat alhaisemmat ja uusiutumisluvut korkeammat (9-14), ja niissä tutkimuksissa, joissa on saatu hyviä pitkäaikaistuloksia, pienellä präntillä ilmoitetaan toisinaan, että 55 prosentille potilaista annettiin uusintaradiofrekvenssihoito sen jälkeen, kun päätepiste oli saavutettu, ilman histologista vahvistusta 62 prosentissa näistä tapauksista (15). Jos jatkuvaa jatkohoitoa annetaan, tulokset ovat tietenkin paremmat.

Nämä tulokset on nyt vahvistettu Yhdysvalloissa tehdyssä retrospektiivisessä, ei-satunnaistetussa tutkimuksessa, vaikkakin kyseessä olevan näytön aste on laskenut melko jyrkästi. On yllättävää, että tämä suhteellisen pieni retrospektiivinen ja satunnaistamaton monikeskustutkimus 11 vuoden ajalta kolmesta yhdysvaltalaisesta keskuksesta hyväksyttiin Gastroenterology-lehdessä. Vain 2,5 vuoden seuranta-aikana etenemisasteet olivat 6,6 % (LGIN, n = 45) verrattuna 0,8 %:iin (kontrollit, n = 123). Sikäli kuin havainnoista voi päätellä, kolmella potilaalla ablaatioryhmässä ja 13:lla kontrolliryhmässä oli endoskopiassa fokaalisia nodulaarisia leesioita, ja joillekin tehtiin myös EMR; nämä potilaat olisi todella pitänyt jättää pois. Kyseessä oli siis metodologisesti melko heikko todistusaineiston vahvistus, vaikka tulokset osoittavatkin samaan suuntaan.

1. Wani S, Falk GW, Post J, ym. riskitekijät matala-asteisen dysplasian etenemiselle potilailla, joilla on Barrettin ruokatorvi. Gastroenterology 2011;141:1179-86, 1186
2. Skacel M, Petras RE, Gramlich TL, et al. The diagnosis of low-grade dysplasia in Barrett’s esophagus and its implications for disease progression. Am J Gastroenterol2000;95:3383-7.
3. Wani S, Mathur SC, Curvers WL, et al. Greater interobserver agreement by endoscopic mucosal resection than biopsy samples in Barrett’s dysplasia. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:783-8.
4. Coco DP, Goldblum JR, Hornick JL, et al. Interobserver variability in the diagnosis of crypt dysplasia in Barrett esophagus. Am J Surg Pathol 2011;35:45-54.
5. Voltaggio L, Montgomery EA, Lam-Himlin D. A clinical and histopathologic focus on Barrett esophagus and Barrett-related dysplasia. Arch Pathol Lab Med. 2011 Oct;135(10):1249-60.
6. Curvers WL, ten Kate FJ, Krishnadath KK, Visser M, Elzer B, Baak LC, Bohmer C, Mallant-Hent RC, van Oijen A, Naber AH, Scholten P, Busch OR, Blaauwgeers HG, Meijer GA, Bergman JJ. Barrettin ruokatorven matala-asteinen dysplasia: ylidiagnosoitu ja aliarvioitu. Am J Gastroenterol. 2010 Jul;105(7):1523-30. Epub 2010 May 11.
7. Duits LC, Phoa KN, Curvers WL, Ten Kate FJ, Meijer GA, Seldenrijk CA, Offerhaus GJ, Visser M, Meijer SL, Krishnadath KK, Tijssen JG, Mallant-Hent RC, Bergman JJ. Barrettin ruokatorvea sairastavat potilaat, joilla on matala-asteinen dysplasia, voidaan luokitella tarkasti riskiluokkaan patologian asiantuntijaraadin suorittaman histologisen tarkastelun jälkeen.Gut. 2015 May;64(5):700-6. Epub 2014 Jul 17.
8. Phoa KN, van Vilsteren FG, Weusten BL, Bisschops R, Schoon EJ, Ragunath K, Fullarton G, Di Pietro M, Ravi N, Visser M, Offerhaus GJ, Seldenrijk CA, Meijer SL, ten Kate FJ, Tijssen JG, Bergman JJ. Radiofrekvenssiablaatio vs. endoskooppinen seuranta potilailla, joilla on Barrett-ruokatorvi ja matala-asteinen dysplasia: satunnaistettu kliininen tutkimus. JAMA. 2014 Mar 26;311(12):1209-17.
9. Orman ES, Li N, Shaheen NJ. Barrettin ruokatorven radiotaajuusablaation tehokkuus ja kestävyys: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct;11(10):1245-55. doi: 10.1016/j.cgh.2013.03.039. Epub 2013 May 2.
10. Lee JK, Cameron RG, Binmoeller KF, Shah JN, Shergill A, Garcia-Kennedy R, Bhat YM. Subsquamous-dysplasian ja karsinooman uusiutuminen onnistuneen endoskooppisen ja radiotaajuusablaatiohoidon jälkeen dysplastisen Barrettin ruokatorven osalta. Endoscopy. 2013 Jul;45(7):571-4. doi: 10.1055/s-0032-1326419. Epub 2013 Apr 16.
11. Gupta M, Iyer PG, Lutzke L, Gorospe EC, Abrams JA, Falk GW, Ginsberg GG, Rustgi AK, Lightdale CJ, Wang TC, Fudman DI, Poneros JM, Wang KK. Ruokatorven suoliston metaplasian uusiutuminen Barrettin ruokatorven endoskooppisen limakalvoresektion ja radiotaajuusablaation jälkeen: tuloksia yhdysvaltalaisesta monikeskuskonsortiosta. Gastroenterology. 2013 Jul;145(1):79-86.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.03.008. Epub 2013 Mar 15.
12. Guarner-Argente C, Buoncristiano T, Furth EE, Falk GW, Ginsberg GG. Barrettin ruokatorvea ja korkea-asteista dysplasiaa tai varhaista syöpää sairastavien potilaiden pitkäaikaistulokset, joita on hoidettu endoluminaalisilla hoidoilla, joiden tarkoituksena on täydellinen poisto. Gastrointest Endosc. 2013 Feb;77(2):190-9. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.013.
13. Dulai PS, Pohl H, Levenick JM, Gordon SR, MacKenzie TA, Rothstein RI. Radiofrekvenssiablaatio pitkän ja ultrapitkän segmentin Barrettin ruokatorven osalta: vertaileva pitkän aikavälin seurantatutkimus. Gastrointest Endosc. 2013 Apr;77(4):534-41. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.021. Epub 2013 Jan 3.
14. Orman ES, Kim HP, Bulsiewicz WJ, Cotton CC, Dellon ES, Spacek MB, Chen X, Madanick RD, Pasricha S, Shaheen NJ. Suoliston metaplasia uusiutuu harvoin potilailla, jotka on onnistuneesti hoidettu Barrettin ruokatorven vuoksi radiotaajuusablaatiolla. Am J Gastroenterol. 2013 Feb;108(2):187-95; kysely 196. doi: 10.1038/ajg.2012.413. Epub 2012 Dec 18.
15. Shaheen NJ, Overholt BF, Sampliner RE, Wolfsen HC, Wang KK, Fleischer DE, Sharma VK, Eisen GM, Fennerty MB, Hunter JG, Bronner MP, Goldblum JR, Bennett AE, Mashimo H, Rothstein RI, Gordon SR, Edmundowicz SA, Madanick RD, Peery AF, Muthusamy VR, Chang KJ, Kimmey MB, Spechler SJ, Siddiqui AA, Souza RF, Infantolino A, Dumot JA, Falk GW, Galanko JA, Jobe BA, Hawes RH, Hoffman BJ, Sharma P, Chak A, Lightdale CJ. Radiotaajuusablaation kestävyys Barrettin ruokatorven dysplasiassa. Gastroenterology. 2011 Aug;141(2):460-8. doi: 10.1053/j.gastro.2011.04.061. Epub 2011 May 6.

.