Maraviroc (tunnetaan kauppanimellä Celsentri Euroopassa ja Selzentry Yhdysvalloissa) on ensimmäinen lääke, jolle on myönnetty myyntilupa uudesta antiretroviraalisten lääkkeiden luokasta, jota kutsutaan CCR5-estäjiksi. Maraviroc estää HIV:tä pääsemästä infektoitumattomiin soluihin estämällä joidenkin immuunisolujen pinnalla olevan vallitsevan kulkeutumisreitin, CCR5-reseptorin.

Vuonna 2007 lääke hyväksyttiin käytettäväksi yhdistelmänä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa hoitoa saaneille henkilöille, joilla on vahvistettu CCR5-trooppinen virus, Yhdysvalloissa, ja markkinoille saattamisen hyväksyntä Euroopassa hoitoa saaneille henkilöille seurasi pian sen jälkeen. Maraviroc sai myyntiluvan käytettäväksi antiretroviraalihoitoa saaneilla potilailla Yhdysvalloissa marraskuussa 2009.

Tehokkuus

ART-kokeneet potilaat

Maravirocin hyväksyntä hoitoa saaneille henkilöille perustui MOTIVATE-tutkimusten 24 viikon tuloksiin. (Lalezari) Merkittävästi useammat henkilöt, jotka saivat maravirocia lisättynä optimoituun antiretroviraaliseen taustahoitoon (ART), saavuttivat alle 400 kopion/ml:n ja alle 50 kopion/ml:n viruskuorman verrattuna henkilöihin, jotka saivat optimoitua taustahoitoa ja lisäksi lumelääkettä.

MOTIVATE 1 ja 2 olivat vaiheen IIb/III tutkimuksia, joiden tarkoituksena oli tutkia maravirocin turvallisuutta ja tehoa. Molemmat tutkimukset olivat rakenteeltaan samankaltaisia, ja niihin osallistui runsaasti hoitoa kokeneita henkilöitä, joilla oli CCR5-trooppinen HIV. MOTIVATE 1 toteutettiin Yhdysvalloissa ja Kanadassa, ja MOTIVATE 2:een osallistui henkilöitä Euroopasta ja Australiasta sekä Pohjois-Amerikasta.

Tutkimukseen rekrytoitiin henkilöitä, joilla oli CCR5-trooppinen HIV ja joiden viruspitoisuus oli yli 5 000 kopiota/ml nykyisen hoidon aikana. Kaikilla osallistujilla oli resistenssi vähintään yhdelle aineelle kustakin kolmesta tärkeimmästä lääkeryhmästä, mukaan lukien vähintään kahdelle proteaasinestäjälle. Molemmissa tutkimuksissa osallistujille annettiin taustahoitoa, joka optimoitiin resistenssitestauksen perusteella. (Nelson) Tämän jälkeen heidät satunnaistettiin saamaan joko lumelääkettä tai kerran päivässä 300 mg:n annosta maravirocia tai kahdesti päivässä 150 mg:n annosta lääkettä. Maravirocin annos, jota tutkimuksen hoitohaaroissa olevat henkilöt saivat, määräytyi heidän taustahoitonsa lääkkeiden perusteella.

Huomattakoon, että 69 %:lla kerran vuorokaudessa annettavan maravirocin ryhmästä ja 75 %:lla kahdesti vuorokaudessa annettavan maravirocin ryhmästä oli taustahoidossaan kaksi tai vähemmän vaikuttavaa lääkettä. Yksikään osallistujista ei käyttänyt tehostettua darunaviiria ja noin 10 %:lla oli tehostettua tipranaviiria hoidossaan. (Fatkenheuer) (Gulick)

Maraviroc-hoitoryhmissä niiden henkilöiden osuus, joiden viruskuormitus ei ollut havaittavissa, väheni hieman viikon 24 jälkeen, mutta viikolla 48 lähes 47 %:lla viruskuormitus oli alle 50 kopiota millilitrassa, kun se lumelääkeryhmässä oli 16 %. Suurimmalla osalla (~58 %) viruskuormitus oli viikolla 48 alle 400 kopiota/ml verrattuna vain 22 %:iin lumelääkeryhmässä olleista. CD4-solujen määrä lisääntyi pysyvästi molemmissa maravirocia sisältävissä hoitohaaroissa (+113 solua/mm3 kerran päivässä ja 122 solua/mm3 kahdesti päivässä annettavassa hoitohaarassa).

48 viikon kohdalla 61 %:lla niistä henkilöistä, jotka olivat aiemmin olleet naiiveja T-20:lle ja jotka ottivat sen osaksi optimoitua ART-taustaa, saavutettiin alle 50 kopion/ml:n viruskuorma kahdesti vuorokaudessa annettavassa maraviroc-hoitohaarassa, ja 71 %:lla kyseisessä hoitohaarassa viruskuorma oli alle 400 kopiota/ml. Niistä, joilla oli aiempaa kokemusta T-20:stä, vain 32 prosentilla viruskuorma oli alle 50 kopiota/ml. (Gulick)

Maravirocia sisältävä hoito epäonnistuu todennäköisemmin henkilöillä, joille oli kehittynyt CCR5-trooppisen viruksen, jota maravirocin oli tarkoitus tukahduttaa, lisäksi X4-trooppinen tai dual/mix-trooppinen virus. CD4-solujen määrän havaittiin kuitenkin olevan korkeampi myös niillä henkilöillä, joilla maraviroc-hoito epäonnistui, ja jos maraviroc-hoito lopetettiin niillä henkilöillä, joilla tapahtui tropismin muutos, viruspopulaation havaittiin siirtyvän takaisin R5-tropismiin yhden kuukauden kuluessa lähes kaikissa tapauksissa. (van der Ryst)

ART-naivia potilaita

MERIT oli vaiheen III tutkimus, jossa verrattiin maravirocin (Celsentri / Selzentry) tehoa efavirentsin (Sustiva) tehoon yhdessä tsidovudiinin/lamivudiinin (Combivir) kanssa ihmisillä, jotka olivat antiretroviraalisesti naivia. Kaikkien tutkimukseen osallistuneiden katsottiin olevan alttiita maravirocille R5-trooppisen viruksen testin jälkeen. (Saag, 2007)

Ensimmäisessä analyysissä maraviroc-hoitohaaran osallistujat saavuttivat hieman harvemmin HIV-viruskuorman, joka oli alle 50 kopiota/ml, kuin efavirentsin hoitohaaran osallistujat (tähän mennessä kerran päivässä annosteltava maraviroc-hoitohaara lopetettiin, ja kaikki siirtyivät kahdesti päivässä annosteltavaan annosteluun). Kun 96 viikon analyysissä kuitenkin käytettiin tehostettua tropismitestiä sellaisten henkilöiden tulosten poissulkemiseksi, joilla ei ollut CCR5-trooppista virusta, hoitohaaroissa havaittiin vertailukelpoinen virologinen teho. (Saag, 2009)

Tutkimukseen rekrytoitiin 721 henkilöä (29 % naisia), joiden keski-ikä oli noin 37 vuotta. Lähes 400 oli pohjoisen pallonpuoliskon maista ja hieman yli 300 eteläisen pallonpuoliskon maista Argentiinasta, Australiasta ja Etelä-Afrikasta.

Efavirentsia saaneessa hoitohaarassa esiintyi enemmän aidsia määritteleviä sairauksia, asteen 3/4 haittatapahtumia ja pahanlaatuisia sairauksia (4 vs. 1). Vain 4 % (22) maravirocia saaneista lopetti hoidon haittatapahtumien vuoksi, kun taas efavirentsihaarassa lähes 14 % (56). Asteen 3/4 transaminaasipoikkeavuudet olivat samanlaisia ryhmien välillä. CD4-solujen määrä lisääntyi hieman enemmän maravirocihoidossa, mutta tämän havainnon kliininen merkitys ei ole selvä.

Efavirentsia käyttävillä oli todennäköisemmin neuropsykiatrisia haittavaikutuksia, kuten huimausta ja epänormaaleja unia, kun taas maravirocia käyttävillä oli jonkin verran enemmän nenä- ja kurkkutulehduksia ja keuhkoputkentulehduksia.

Efavirentsihaarassa olleilla oli suurempia kokonaiskolesterolin, matalan tiheyden lipoproteiinien (LDL) kolesterolin ja triglyseridien (jotka kaikki liittyvät suurempaan sydänsairauksien riskiin) nousuja, mutta myös suurempia suojaavan korkean tiheyden lipoproteiinien (HDL) kolesterolin nousuja.

Tropiikin testaus

CCR5-antagonistit toimivat estämällä CCR5-ko-reseptoria, joka on toinen niistä kahdesta reitistä, joita HIV voi käyttää soluihin pääsemiseksi. Yksilön virus voi olla yksinomaan CCR5-trooppinen, CXCR4-trooppinen (toista yhteisreseptoria käyttävä) tai kaksois- tai sekatrooppinen (pystyy käyttämään molempia reittejä). CCR5-antagonistit tehoavat vain CCR5-trooppista HIV:tä vastaan.

Britannian HIV-yhdistys suosittelee, että ennen maravirociin siirtymistä tulisi tehdä tropismitestaus genotyyppisellä testillä.

Sen ottaminen

Maravirocia on saatavana kalvopäällysteisenä tabletteina vahvuuksina 150 ja 300 mg. Se on hyväksytty käytettäväksi yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa. Maravirocin vakioannostus on 300 mg kahdesti vuorokaudessa; annos on kuitenkin riippuvainen muista lääkkeistä, joita käytetään osana ART-hoitoa.

Maravirocin kaksi kahdesti vuorokaudessa annosteltavaa annosta on hyväksytty:

• 150 mg:n annos käytettäessä proteaasinestäjien kanssa (lukuun ottamatta tipranaviiria/ritonaviiria)
• 300 mg:n annos yhdistettynä tipranaviirin/ritonaviirin, efavirentsin, nevirapiinin, enfuvirtidin ja muiden lääkkeiden kanssa, jotka eivät ole voimakkaita CYP3A:n estäjiä tai induktoreita.

Maraviroc voidaan ottaa ruoan kanssa tai ilman ruokaa.

Haittavaikutukset

Maravirocin yleisimmin havaitut haittavaikutukset ovat yskä, kuume, ylähengitystieinfektiot, ihottuma, tuki- ja liikuntaelinoireet, vatsakipu ja huimaus.

Varovaisuutta on noudatettava, kun maravirocia määrätään henkilöille, joilla on ennestään maksan toimintahäiriö tai joilla on samanaikainen hepatiitti B- tai C-infektio. Oireet, kuten ihottuma, keltaisuus, tumma virtsa, oksentelu tai vatsakipu, on tutkittava. 2 %:lla henkilöistä esiintyi asteen 3-5 haittavaikutuksia, joihin kuului kohonneita bilirubiini-, amylaasi-, lipaasi-, AST- ja ALT-pitoisuuksia.

On oltu huolissaan siitä, että CCR5:n estäjiin luokkana liittyy vakavien maksan haittavaikutusten riski, ja Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston hyväksynnässä maravirocille todetaan, että valmisteen pakkausmerkinnöissä on oltava laatikoitu varoitus maksatoksisuudesta.

Lääkkeen pakkausselosteen varoitukset/varotoimet -kohdassa varoitetaan myös mahdollisesta lisääntyneestä sydän- ja verisuonitautien, kuten sydänkohtauksen tai huimauksen riskistä nopeassa ylösnousussa, erityisesti henkilöillä, joilla on jo ennestään munuaisten vajaatoiminta.

Turvallisuusanalyysit, jotka on tehty 48 viikon kohdalla, eivät edelleenkään ole osoittaneet mitään odottamattomia haittavaikutuksia. Lumelääkeryhmän ja maraviroci-ryhmän välillä ei ollut eroa haittavaikutusten vuoksi keskeytettyjen (noin 6 %) tai vakavien haittavaikutusten (aste 3-4, noin 17 %) määrissä. (Hardy)

Resistenssi

Resistenssi maravirocia kohtaan syntyy X4-trooppisen viruksen karkaamisen kautta, jota maravirocin vaikutus CCR5-antagonistina ei tukahduta.

Kaiken kaikkiaan MOTIVATE-tutkimuksessa esiintyi enemmän hoidon keskeytyksiä, ja niitä esiintyi nopeammin, henkilöillä, joille kehittyi siirtymiä puhtaasti R5-trooppisen viruksen ulkopuolelle. Lähtötilanteessa 751 maravirocia saaneella henkilöllä oli puhtaasti R5-trooppinen virus. Näistä 63 hoitohäiriötä tapahtui henkilöillä, joille oli kehittynyt X4-trooppinen tai kaksois-/sekavirus, kun taas 35 hoitohäiriötä tapahtui henkilöillä, joilla oli edelleen vain R5-trooppinen virus. Aika epäonnistumiseen X4- tai dual/mix-viruksen kanssa oli noin 30 päivää lyhyempi kuin epäonnistumiseen R5-trooppisen viruksen kanssa.

Vaikka ei ollut yllättävää, että hoidon epäonnistuminen liittyisi X4- tai dual-trooppisen viruksen ilmaantumiseen, vähemmän odotettu havainto oli se, että CD4-solujen lukumäärän nousu näkyi silloinkin, kun maraviroc-hoito epäonnistui virologisesti. (van der Ryst)

Maravirocilla ei ole ristiresistenssiä muihin lääkeryhmiin kuuluville lääkkeille.

Lääkeinteraktiot

Maraviroc on CYP3A4-entsyymin substraatti, joten sillä on potentiaalisia interaktioita muiden tämän entsyymin hajottamien lääkkeiden kanssa. Kun maravirocia annetaan CYP3A:n estäjien kanssa, annosta on pienennettävä 150 mg:aan kahdesti vuorokaudessa. Näitä lääkkeitä ovat muun muassa useimmat proteaasinestäjät (paitsi tipranaviiri/ritonaviiri), ketokonatsoli, itrakonatsoli, klaritromysiini, nefatsadoni ja telitromysiini. (Muirhead) (Abel)

Maravirocin annostusta on suurennettava useiden lääkkeiden läsnä ollessa, koska ne vaikuttavat sen metaboliaan sytokromi p450-järjestelmän kautta. Maravirocin 600 mg:n annosta kahdesti vuorokaudessa on käytettävä kaikkien CYP3A:n indusoijien kanssa (ilman CYP3A:n estäjää), mukaan lukien efavirentsi, rifampisiini, karbamatsepiini, fenobarbitaali ja fenytoiini.

Etraviriinin (Intelence), sytokromi p450 CYP3A4-reitin voimakkaan induktorin, on todettu nopeuttavan maravirocin metaboliaa valtavasti, ja sen on todettu vähentävän maravirocin kokonaispitoisuuksia 12 tunnin aikana 53 % (AUC12) ja maravirocin huippupitoisuuksia (Cmax) 60 %. Jos henkilö ei siis käytä samanaikaisesti voimakasta CYP3A4:n estäjää, kuten proteaasin estäjää, maravirocin suositeltu kliininen annos yhdessä etraviriinin kanssa on 600 mg kahdesti vuorokaudessa. Jos maravirocia kuitenkin annostellaan yhdessä etraviriinin ja darunaviirin kanssa, 150 mg kahdesti vuorokaudessa on riittävä annos. Etraviriinin/darunaviirin/ritonaviirin yhteiskäyttö maravirocin kanssa lisäsi maravirocin altistumista 210 % (AUC12) ja huippupitoisuuksia (Cmax) 77 % verrattuna maravirociin yksinään.

Nämä tulokset, joissa CYP-välitteisen metabolian voimakkaan induktorin (etraviriini) ja CYP-välitteisen metabolian voimakkaan estäjän (darunaviiri/ritonaviiri) yhdistelmä johtaa maravirocin pitoisuuksien nettokasvuun, ovat yhdenmukaisia aiempien induktori/estäjä-yhdistelmätietojen kanssa, joissa nettovaikutus näyttää olevan inhibitio.

Etraviriinin farmakokineettiset tiedot eivät osoittaneet maravirocin vaikutusta etraviriinin farmakokinetiikkaan. Siksi etraviriinin annoksen säätäminen ei ole tarpeen. Annos pysyy 200 mg kahdesti vuorokaudessa. Tutkimuksen turvallisuustiedot osoittivat, että etraviriinin ja maravirocin yhteiskäyttö oli yleisesti ottaen turvallista ja hyvin siedettyä.

Lapset

Maraviroc on hyväksytty Euroopan unionissa käytettäväksi vähintään 10 kg painaville, vähintään 2-vuotiaille, hoidossa kokeneille lapsille.

Raskaus

Maravirocin vaikutuksista sikiöön ei ole riittävästi tietoa, mutta eläinkokeiden perusteella ei ole näyttöä mahdollisesta haitasta. Maravirocin veripitoisuudet eivät merkittävästi muutu raskauden aikana.