Asymmetriset Mannichin reaktiot
Asymmetrisiä Mannichin reaktioita on kehitetty. Oikein funktionalisoituna Mannichin adduktiin hiljattain muodostuneella etyleenisillalla on kaksi prokiraalista keskusta, jolloin syntyy kaksi diastereomeerista enantiomeeriparia. Ensimmäinen epäsymmetrinen Mannichin reaktio modifioimattoman aldehydin kanssa toteutettiin (S)-proliinilla luonnossa esiintyvänä kiraalisena katalysaattorina.
Tapahtuva reaktio tapahtuu yksinkertaisen aldehydin, kuten propionaldehydin, ja etyyliglyksylaatista ja p-metoksyaniliinista (PMP = parametoksifenyyli) peräisin olevan imiinin välillä (S)-proliinin katalysoimana dioksaanissa huoneenlämpötilassa. Reaktiotuote on diastereoselektiivinen ja suosii syn-Mannich-reaktiota 3:1, kun aldehydin alkyylisubstituentti on metyyliryhmä, tai 19:1, kun alkyyliryhmä on paljon suurempi pentyyliryhmä. Kahdesta mahdollisesta syn-adduktiosta (S,S) tai (R,R) reaktio on myös enantioselektiivinen ja suosii (S,S)-adduktiota, jonka enantiomeerinen ylijäämä on yli 99 %. Tämä stereoselektiivisyys selitetään alla olevassa kaaviossa.
Proliini tulee katalyyttiseen sykliin reagoimalla aldehydin kanssa muodostaen enamiinin. Kaksi reaktanttia (imiini ja enamiini) asettuvat riviin Mannichin reaktiota varten, jossa imiinin Si-kasvo hyökkää enamiinialdehydin Si-kasvoon. Sterisen rasituksen poistuminen edellyttää, että enamiinin alkyylijäännös R ja imiiniryhmä ovat antiperiplanaarisia lähestyttäessä, mikä lukitsee syn-additiomuodon. Enantioselektiivisyyttä säätelee lisäksi proliinikarboksyylihapporyhmän ja imiinin välinen vetysidos. Addition siirtymätila on yhdeksänjäseninen rengas, jolla on tuolikonformaatio, jossa on osittaisia yksinkertaisia sidoksia ja kaksoissidoksia. Proliiniryhmä muuttuu takaisin aldehydiksi ja muodostuu yksi (S,S)-isomeeri.
Muuntelemalla proliinikatalyytti to on myös mahdollista saada anti-Mannich-addukteja.
Proliiniin liitetty ylimääräinen metyyliryhmä pakottaa spesifiseen enamiinilähestymiseen, ja siirtymätila on nyt 10-jäseninen rengas, jossa additio on anti-moodissa. Diastereoselektiivisyys on vähintään anti:syn 95:5 alkyyliryhmän koosta riippumatta ja (S,R)-enantiomeeri on suositeltava vähintään 97 % ee:llä.