Lahjakkaan puolustajan Southampton-ura alkoi vuonna 2004, kun hän liittyi etelärannikon joukkueeseen 10-vuotiaana päästyään pois lapsuuden suosikkijoukkueesta, Chelseasta.
Shaw nousi sen jälkeen riveissään ylöspäin, ja debytoi ykkösjoukkueessa 16-vuotiaana vuonna 2012. Hän naulasi vasemman puolustajan paikan seurassa, kun hän kukoisti Nigel Adkinsin ja Mauricio Pochettinon alaisuudessa ja keräsi lopulta 67 esiintymistä Saintsissa ennen kuin lähti Unitediin.
Vaikka loukkaantumiset häiritsivät hänen debyyttikampanjaansa Old Traffordilla, jolloin hän pelasi vain 20 ottelua ykkösjoukkueessa kaikissa kilpailuissa, puolustuksen elinvoimainen pelaaja vakuutti monet tarkkailijat siitä, että hänestä voisi tulla tärkeä hammasratas Redsin koneistoon. Vasen puolustaja koki kuitenkin painajaismaisen kampanjan 2015/16, kun hän kärsi hirvittävän jalkamurtuman Mestarien liigan ottelussa PSV Eindhovenia vastaan, mikä sulki hänet pois pelistä koko kauden ajaksi.
Englantilaiskansalainen palasi harjoituksiin huhtikuussa 2016 ja halusi epätoivoisesti tehdä vaikutuksen uuteen pomoon Jose Mourinhoon kaudella 2016/17, mutta valitettavasti kausi oli pitkälti nipistelevien loukkaantumisten täyttämä kausi, jotka haittasivat hänen edistymistään. Hän onnistui tekemään 19 esiintymistä kaikissa kilpailuissa ja maksoi managerinsa uskon takaisin muutamilla vahvoilla esityksillä, ennen kuin jalkavaiva päätti hänen kampanjansa ennenaikaisesti.
Seuraava kausi osoittautui yhtä turhauttavaksi Shaw’lle, ja jälleen hän teki vain 19 esiintymistä ensimmäisessä joukkueessa. Puolustaja oli kuitenkin aina luotettava, kun häntä vaadittiin, ja hänellä oli merkittävä rooli Unitedin matkassa FA Cupin finaaliin.
Kampanja 2018/19 osoittautui Shaw’lle paljon hedelmällisemmäksi, ainakin henkilökohtaisella tasolla. Hän aloitti kauden loistavassa vireessä tehden A-urauransa ensimmäisen maalin Redsin avausotteluvoitossa Leicester Cityä vastaan ja voittaen seuran Kuukauden pelaaja -palkinnot sekä elo- että syyskuussa. Vaikuttavat näytöt toivat hänelle kutsun Englannin maajoukkueeseen elokuussa, ja kaksi kuukautta myöhemmin hänet palkittiin uudella sopimuksella Unitedissa.
Haettuaan kolmannen Kuukauden pelaaja -palkinnon maaliskuussa 2019 Shaw voitti myös kannattajien äänestämän Sir Matt Busby Player of the Year -palkinnon sekä Vuoden pelaajan palkinnon.
Kannattajien äänestämän Sir Matt Busby Player of the Year -palkinnon lisäksi Shaw voitti myös Vuoden pelaajan palkinnon.