VAROITUKSET

Sisältyy kohtaan ”VAROITUKSET”

VAROITUKSET

Hypertensio

Hypertensio esiintyi 73 %:lla SELECT-hankkeen (DTC) potilaista, jotka saivat LENVIMAa 24 mg kerran vuorokaudessa suun kautta, ja 45 %:lla REFLECT-hankkeen (HCC) potilaista, jotka saivat LENVIMAa 8 mg tai 12 mg kerran vuorokaudessa suun kautta. Mediaaniaika uuden tai pahenevan verenpainetaudin puhkeamiseen oli 16 päivää SELECT-ohjelmassa ja 26 päivää REFLECT-ohjelmassa. Asteen 3 verenpainetautia esiintyi 44 %:lla potilaista SELECT-ohjelmassa ja 24 %:lla REFLECT-ohjelmassa. Asteen 4 verenpainetautia esiintyi <1 %:lla SELECTissä ja asteen 4 verenpainetautia ei raportoitu REFLECTissä.

Potilailla, jotka saivat LENVIMA 18 mg suun kautta kerran vuorokaudessa yhdessä everolimuusin kanssa tutkimuksessa 205 (RCC), verenpainetautia raportoitiin 42 %:lla potilaista, ja mediaaniaika uuden tai pahenevan verenpainetaudin puhkeamiseen oli 35 päivää. Asteen 3 verenpainetautia esiintyi 13 %:lla potilaista.

Systolinen verenpaine ≥160 mmHg esiintyi 29 %:lla potilaista ja diastolinen verenpaine ≥100 mmHg 21 %:lla.

Puutteellisesti säädellyn verenpainetaudin vakavia komplikaatioita on raportoitu.

Kontrolloi verenpaine ennen LENVIMAn aloitusta. Seuraa verenpainetta 1 viikon kuluttua, sitten 2 viikon välein ensimmäisten 2 kuukauden ajan ja sen jälkeen vähintään kuukausittain hoidon aikana. Keskeytä ja jatka pienemmällä annoksella, kun verenpainetauti on hallinnassa, tai lopeta LENVIMA-hoito pysyvästi vaikeusasteen perusteella.

Sydämen toimintahäiriöt

LENVIMA-hoidon yhteydessä voi esiintyä vakavia ja kuolemaan johtavia sydämen toimintahäiriöitä. Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 799 potilasta, joilla oli DTC, RCC tai HCC, asteen 3 tai korkeamman asteen sydämen toimintahäiriöitä (mukaan lukien kardiomyopatia, vasemman tai oikean kammion toimintahäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta, kammiohypokinesia tai vasemman tai oikean kammion ejektiofraktion pieneneminen yli 20 %:lla lähtötilanteeseen verrattuna) esiintyi 3 %:lla niistä potilaista, jotka saivat LENVIMA-hoitoa.

Valvokaa potilaita, jotta he eivät saa kliinisiä oireita tai viitteitä sydänlihassa ilmenevistä häiriöistä. Keskeytä ja jatka pienemmällä annoksella, kun olet toipunut, tai lopeta LENVIMA-hoito pysyvästi vaikeusasteen perusteella.

Arteriaaliset tromboemboliset tapahtumat

Potilailla, jotka saivat LENVIMA-hoitoa tai LENVIMA-hoitoa everolimuusin kanssa, valtimotromboembolisia tapahtumia, jotka olivat mitä tahansa vaikeusastetta, esiintyi 2 %:lla potilaista tutkimuksessa 205 (RCC), 2 %:lla potilaista REFLECT-tutkimuksessa (HCC-tutkimus) ja 5 %:lla potilasta tutkimuksessa SELECT-tutkimuksen yhteydessä (DHK). Asteen 3-5 valtimotromboembolisia tapahtumia oli 2-3 % kaikissa kliinisissä tutkimuksissa.

LENVIMA lopetetaan pysyvästi valtimotromboottisen tapahtuman jälkeen . LENVIMA-hoidon jatkamisen turvallisuutta valtimotromboembolisen tapahtuman jälkeen ei ole varmistettu, eikä LENVIMA-hoitoa ole tutkittu potilailla, joilla on ollut valtimotromboembolinen tapahtuma edeltävien 6 kuukauden aikana.

Maksatoksisuus

Kaikkiin kliinisiin tutkimuksiin, joihin osallistui 1327 LENVIMA-hoitoa saanutta potilasta, joilla oli muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin HCC:tä, vakavia maksahaittavaikutuksia ilmaantui 1,4 %:lla potilasta. Kuolemaan johtaneita tapahtumia, mukaan lukien maksan vajaatoiminta, akuutti hepatiitti ja hepatorenaalinen oireyhtymä, esiintyi 0,5 %:lla potilaista.

REFLECT-tutkimuksessa (HCC) maksan enkefalopatiaa (mukaan lukien maksan enkefalopatia, enkefalopatia, metabolinen enkefalopatia ja maksakoomaa) esiintyi 8 %:lla LENVIMA-hoitoa saaneista potilaista ja 3 %:lla sorafenibia saaneista. Asteen 3-5 maksan enkefalopatiaa esiintyi 5 %:lla LENVIMAa saaneista potilaista ja 2 %:lla sorafenibia saaneista potilaista. Asteen 3-5 maksan vajaatoimintaa esiintyi 3 %:lla LENVIMAa saaneista potilaista ja 3 %:lla sorafenibia saaneista potilaista. Kaksi prosenttia potilaista lopetti LENVIMA-hoidon ja 0,2 % lopetti sorafenibihoidon maksan enkefalopatian vuoksi ja 1 % potilaista lopetti lenvatinibi- tai sorafenibihoidon maksan vajaatoiminnan vuoksi.

Maksafunktiota on seurattava ennen LENVIMA-hoidon aloittamista, sen jälkeen kahden viikon välein ensimmäisten kahden kuukauden ajan ja sen jälkeen vähintään kuukausittain hoidon aikana. Seuraa HCC-potilaita tarkasti maksan vajaatoiminnan merkkien, mukaan lukien maksan enkefalopatia, varalta. Pidätä ja jatka pienemmällä annoksella toipumisen jälkeen tai lopeta LENVIMA-hoito pysyvästi vaikeusasteen perusteella.

Munuaisten vajaatoiminta tai vajaatoiminta

LENVIMA-hoidon yhteydessä voi esiintyä vakavaa, myös kuolemaan johtavaa munuaisten vajaatoimintaa tai vajaatoimintaa. Munuaisten vajaatoimintaa esiintyi 14 %:lla potilaista, jotka saivat LENVIMAa SELECT-tutkimuksessa (DTC), ja 7 %:lla potilaista, jotka saivat LENVIMAa REFLECT-tutkimuksessa (HCC). Asteen 3-5 munuaisten vajaatoimintaa tai vajaatoimintaa esiintyi 3 %:lla (DTC) ja 2 %:lla (HCC) potilaista, mukaan lukien 1 kuolemaan johtanut tapaus kummassakin tutkimuksessa.

Tutkimuksessa 205 (RCC) munuaisten vajaatoimintaa tai munuaisten vajaatoimintaa esiintyi 18 %:lla potilaista, jotka saivat LENVIMAa yhdessä everolimuusin kanssa, mukaan lukien asteen 3 vaikeusaste 10 %:lla potilailla.

Aloittakaa pikaisesti ripulin tai nestehukan/hypovolemian hoito. Pidätä ja jatka pienemmällä annoksella toipumisen jälkeen tai lopeta LENVIMA pysyvästi munuaisten vajaatoiminnan tai vajaatoiminnan vaikeusasteen perusteella.

Proteinuria

Proteinuriaa esiintyi 34 %:lla LENVIMA-hoitoa saaneista potilaista SELECT-tutkimuksessa (DTC) ja 26 %:lla LENVIMA-hoitoa saaneista potilaista REFLECT-tutkimuksessa (HCC). Asteen 3 proteinuriaa esiintyi 11 %:lla SELECT- ja 6 %:lla REFLECT-ohjelmissa. Tutkimuksessa 205 (RCC) proteinuriaa esiintyi 31 %:lla potilaista, jotka saivat LENVIMAa yhdessä everolimuusin kanssa, ja 14 %:lla potilaista, jotka saivat everolimuusia. Asteen 3 proteinuriaa esiintyi 8 %:lla potilaista, jotka saivat LENVIMAa yhdessä everolimuusin kanssa, ja 2 %:lla potilaista, jotka saivat everolimuusia.

Valvotaan proteinurian varalta ennen LENVIMA-hoidon aloittamista ja säännöllisesti hoidon aikana. Jos virtsan mittatikulla havaitaan proteinuriaa, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 2+, ota 24 tunnin virtsaproteiini. Pidätä ja jatka pienemmällä annoksella toipumisen jälkeen tai lopeta LENVIMA-hoito pysyvästi sen vaikeusasteen perusteella.

Ripuli

LENVIMA-hoitoa SELECT- (DTC) ja REFLECT- (HCC) tutkimuksissa LENVIMA:lla saaneista 737:stä potilaasta 49 %:lla potilasta esiintyi ripulia, mukaan lukien 3. asteen ripulia 6 %:lla.

Tutkimuksessa 205 (RCC) ripulia esiintyi 81 %:lla potilaista, jotka saivat LENVIMAa yhdessä everolimuusin kanssa, mukaan lukien aste 3 19 %:lla. Ripuli oli yleisin syy annoksen keskeyttämiseen/vähentämiseen, ja ripuli uusiutui annoksen pienentämisestä huolimatta.

Ripulin hoito on aloitettava välittömästi. Pidätetään ja jatketaan pienemmällä annoksella toipumisen jälkeen tai lopetetaan LENVIMA pysyvästi vaikeusasteen perusteella.

Fistelin muodostuminen ja ruoansulatuskanavan perforaatio

LENVIMA:lla tai LENVIMA:lla ja everolimuusilla hoidetuista 799 potilaasta 2 %:lla esiintyi fisteliä tai ruoansulatuskanavan perforaatiota 2 %:lla SELECTissä (DTC), Study 205:ssä (rytmihäiriötautirokko, RCC) ja REFLECT:ssä (hepatiittihappoekosyyttirokko eli häkkyröitynäinen maksasolmuke.

LENVIMA lopetetaan pysyvästi potilailla, joille kehittyy minkä tahansa vaikeusasteen ruoansulatuskanavan perforaatio tai 3. tai 4. asteen fisteli .

QT-intervallin pidentyminen

SELECT-hoidossa (DTC) QT/QTc-intervallin pidentymistä esiintyi 9 %:lla LENVIMAa saaneista potilaista, ja QT-intervallin pidentymistä >500 ms:n pituiseksi esiintyi 2 %:lla. Tutkimuksessa 205 (RCC) QTc-välin pidentymistä >60 ms esiintyi 11 %:lla potilaista, jotka saivat LENVIMAa yhdessä everolimuusin kanssa, ja QTc-väliä >500 ms esiintyi 6 %:lla. REFLECT-tutkimuksessa (HCC) QTc-välin pidentymistä >60 ms esiintyi 8 %:lla LENVIMA-valmistetta saaneista potilaista ja QTc-väliä >500 ms esiintyi 2 %:lla.

Elektrolyyttihäiriöitä seurataan ja korjataan lähtötilanteessa ja säännöllisesti hoidon aikana. Seuraa EKG:tä potilailla, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, rytmihäiriöt tai jotka käyttävät lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-väliä, mukaan lukien luokan Ia ja III rytmihäiriölääkkeet. Pidätä LENVIMA ja jatka sitä pienemmällä LENVIMA-annoksella toipumisen jälkeen vaikeusasteen perusteella.

Hypokalsemia

SELECT-tutkimuksessa (DTC) asteen 3-4 hypokalsemiaa esiintyi 9 %:lla LENVIMAa saaneista potilaista. Tapauksista 65 %:ssa hypokalsemia parani tai korjaantui kalsiumlisän antamisen jälkeen joko annoksen keskeyttämisen tai annoksen pienentämisen yhteydessä tai ilman sitä.

Tutkimuksessa 205 (RCC) asteen 3-4 hypokalsemiaa esiintyi 6 %:lla potilaista, joita hoidettiin LENVIMA:lla everolimuusin kanssa. REFLECT-tutkimuksessa (HCC) asteen 3 hypokalsemiaa esiintyi 0,8 %:lla LENVIMA-hoitoa saaneista potilaista.

Monitoroi veren kalsiumpitoisuuksia vähintään kuukausittain ja korvaa kalsiumia tarpeen mukaan hoidon aikana. Keskeytä ja jatka pienennetyllä annoksella toipumisen jälkeen tai lopeta LENVIMA-hoito pysyvästi vaikeusasteen mukaan.

Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatiaoireyhtymä

Kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui 1823 potilasta, jotka saivat LENVIMA-hoitoa ainoana lääkkeenä, reversiibeliä posteriorista leukoenkefalopatiaoireyhtymää (RPLS) esiintyi 0,3 %:lla.

Vahvista RPLS-oireyhtymädiagnoosin diagnoosin varmistus magneettitutkimuksella. Pidätä ja jatka pienemmällä annoksella toipumisen jälkeen tai lopeta LENVIMA pysyvästi neurologisten oireiden vaikeusasteen ja pysyvyyden mukaan.

Hämorragiset tapahtumat

LENVIMA:n käytön yhteydessä voi esiintyä vakavia, myös kuolemaan johtavia, hemorragisia tapahtumia. SELECT- (DTC), Study 205- (RCC) ja REFLECT-tutkimuksissa (HCC) minkä tahansa asteisia verenvuototapahtumia esiintyi 29 %:lla 799 potilaasta, joita hoidettiin LENVIMA:lla yksinään tai yhdessä everolimuusin kanssa. Yleisimmin raportoidut verenvuototapahtumat (kaikki asteet ja vähintään 5 %:lla potilaista) olivat epistaxis ja hematuria.

SELECT-ohjelmassa asteen 3-5 verenvuotoa esiintyi 2 %:lla LENVIMAa saaneista potilaista, mukaan lukien yksi kuolemaan johtanut kallonsisäinen verenvuoto 16:lla LENVIMAa saaneella potilaalla, joilla oli lähtötilanteessa keskushermoston etäpesäkkeitä. Tutkimuksessa 205 asteen 3-5 verenvuotoa esiintyi 8 %:lla potilaista, jotka saivat LENVIMAa yhdessä everolimuusin kanssa, mukaan lukien 1 kuolemaan johtanut aivoverenvuoto. REFLECT-tutkimuksessa asteen 3-5 verenvuotoa esiintyi 5 %:lla LENVIMAa saaneista potilaista, mukaan lukien 7 kuolemaan johtanutta verenvuototapahtumaa.

Vakavia kasvaimeen liittyviä verenvuotoja, mukaan lukien kuolemaan johtaneita verenvuototapahtumia, esiintyi potilailla, joita hoidettiin LENVIMA:lla kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeen. Markkinoille tulon jälkeisessä seurannassa vakavia ja kuolemaan johtaneita kaulavaltimon verenvuotoja esiintyi useammin anaplastista kilpirauhaskarsinoomaa (ATC) sairastavilla potilailla kuin muilla kasvaintyypeillä. LENVIMA:n turvallisuutta ja tehoa ATC-potilailla ei ole osoitettu kliinisissä tutkimuksissa.

Huomioi vakavien tai kuolemaan johtavien verenvuotojen riski, joka liittyy kasvaimen tunkeutumiseen tai infiltraatioon suuriin verisuoniin (esim. kaulavaltimoon). Pidätä ja jatka pienennetyllä annoksella toipumisen jälkeen tai lopeta LENVIMA pysyvästi vaikeusasteen perusteella.

Kilpirauhasta stimuloivan hormonin suppression/kilpirauhasen toimintahäiriön heikentyminen

LENVIMA heikentää eksogeenisen kilpirauhasen suppressiota. SELECT-tutkimuksessa (DTC) 88 %:lla kaikista potilaista kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) lähtötaso oli ≤0,5 mU/L. Niillä potilailla, joiden TSH oli lähtötilanteessa normaali, havaittiin lähtötilanteen jälkeen TSH-tason nousua >0,5 mU/L 57 %:lla LENVIMA-hoitoa saaneista potilaista.

Asteen 1 tai 2 kilpirauhasen vajaatoimintaa esiintyi 24 %:lla potilaista, jotka saivat LENVIMAa yhdessä everolimuusin kanssa tutkimuksessa 205 (RCC), ja 21 %:lla potilailla, jotka saivat LENVIMAa tutkimuksessa REFLECT (HCC). Niillä potilailla, joilla TSH oli lähtötilanteessa normaali tai matala, TSH:n nousua havaittiin lähtötilanteen jälkeen 70 %:lla potilaista, jotka saivat LENVIMAa REFLECT-tutkimuksessa, ja 60 %:lla potilaista, jotka saivat LENVIMAa yhdessä everolimuusin kanssa tutkimuksessa 205.

Kilpirauhasen toimintaa seurataan ennen LENVIMA-hoidon aloittamista ja vähintään kuukausittain hoidon aikana. Hoitakaa kilpirauhasen vajaatoimintaa tavanomaisen hoitokäytännön mukaisesti.

Haitan paranemisen heikkeneminen

Haitan paranemisen heikkenemistä on raportoitu potilailla, jotka ovat saaneet LENVIMAa.

Välttäkää LENVIMAa vähintään 1 viikon ajan ennen elektiivistä leikkausta. Ei saa antaa vähintään 2 viikkoon suuren leikkauksen jälkeen ja kunnes haava on parantunut riittävästi. LENVIMA-hoidon jatkamisen turvallisuutta haavan paranemiskomplikaatioiden korjaantumisen jälkeen ei ole varmistettu.

Leuan osteonekroosi

LENVIMAa saaneilla potilailla on raportoitu leuan osteonekroosia (ONJ) . Samanaikainen altistuminen muille riskitekijöille, kuten bisfosfonaateille, denosumabille, hammassairauksille tai invasiivisille hammaslääketieteellisille toimenpiteille, voi lisätä ONJ:n riskiä.

Toteuta suun tutkiminen ennen LENVIMA-hoitoa ja säännöllisesti LENVIMA-hoidon aikana. Neuvo potilaita hyvistä suuhygieniakäytännöistä. Vältä invasiivisia hammastoimenpiteitä, jos mahdollista, LENVIMA-hoidon aikana, erityisesti potilailla, joilla on suurempi riski. Pidätä LENVIMA-hoitoa vähintään 1 viikko ennen suunniteltua hammasleikkausta tai invasiivisia hammastoimenpiteitä, jos mahdollista. Invasiivisia hammastoimenpiteitä tarvitsevien potilaiden kohdalla bisfosfonaattihoidon lopettaminen voi vähentää ONJ:n riskiä. Keskeytä LENVIMA, jos ONJ kehittyy ja aloita uudelleen kliinisen arvion perusteella riittävästä paranemisesta.

Embryo-sikiötoksisuus

Vaikutusmekanisminsa ja eläimillä tehdyistä lisääntymistutkimuksista saatujen tietojen perusteella LENVIMA voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa lenvatinibin oraalinen anto organogeneesin aikana suositeltuja kliinisiä annoksia pienemmillä annoksilla johti alkiotoksisuuteen, fetotoksisuuteen ja teratogeenisuuteen rotilla ja kaneilla.

Varoitetaan raskaana olevia naisia mahdollisesta sikiölle aiheutuvasta riskistä. Neuvo lisääntymiskykyisiä naisia käyttämään tehokasta ehkäisyä LENVIMA-hoidon aikana ja vähintään 30 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen.

POTILASOHJEET

Neuvo potilasta lukemaan FDA:n hyväksymät potilaskohtaiset merkinnät (POTILASTIEDOT).

Hypertensio

Varoitetaan potilasta säännöllisestä verenpaineen seurannasta ja ottamaan yhteyttä terveydenhuollon ammattilaiseen, jos verenpaine on koholla .

Sydämen toimintahäiriö

Varoitetaan potilasta siitä, että LENVIMA voi aiheuttaa sydämen toimintahäiriöitä ja että potilaan on otettava välittömästi yhteyttä terveydenhuollon ammattilaiseen, jos hänellä ilmenee kliinisiä sydämen toimintahäiriön oireita .

Arteriaaliset tromboottiset tapahtumat

Varoitetaan potilaita hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos heillä ilmenee uutta rintakipua tai akuutteja neurologisia oireita, jotka ovat sopusoinnussa sydäninfarktin tai aivohalvauksen kanssa .

Maksatoksisuus

Varoitetaan potilaita siitä, että heille on tehtävä laboratoriokokeita maksan toiminnan valvomiseksi ja että heidän on raportoitava mahdollisista uusista oireista, jotka viittaavat maksan myrkyllisyyteen tai toiminnanvajaukseen .

Proteinuria ja munuaisten vajaatoiminta/vajaatoiminta

Neuvo potilaita, että heille on tehtävä säännöllisiä laboratoriokokeita munuaisten toiminnan ja virtsan proteiinipitoisuuden seuraamiseksi .

Ripuli

Neuvo potilaita, milloin on aloitettava tavanomainen ripulilääkehoito ja ylläpidettävä riittävää nesteytystä. Neuvo potilaita ottamaan yhteyttä terveydenhuollon ammattilaiseen, jos he eivät pysty ylläpitämään riittävää nesteytystä .

Fistelin muodostuminen ja ruoansulatuskanavan perforaatio

Neuvo potilaita, että LENVIMA voi lisätä fistelin muodostumisen tai ruoansulatuskanavan perforaation riskiä, ja hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos heillä on vaikeaa vatsakipua .

QTc-intervallin pidentyminen

Neuvo potilaille, joilla on QTc-intervallin pidentymisen riski, että heille on tehtävä säännöllisesti EKG:t. Neuvo kaikille potilaille, että heille on tehtävä laboratoriokokeita elektrolyyttien seuraamiseksi.

Hypokalsemia

Neuvo potilaille hypokalsemian riskeistä, siitä, että heille on tehtävä laboratoriokokeita kalsiumtasojen seuraamiseksi, ja mahdollisesta kalsiumlisän tarpeesta .

Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS)

Valista potilaita RPLS:n merkeistä ja oireista ja neuvo heitä ottamaan yhteyttä terveydenhuollon tarjoajaan, jos neurologinen toimintakyky alkaa uudelleen tai huononee .

Verenvuototapahtumat

Varoitetaan potilaita siitä, että LENVIMA voi lisätä verenvuotoriskiä ja että heidän on otettava yhteyttä terveydenhuollon tarjoajaan verenvuodon tai vakavan verenvuodon oireiden ilmetessä .

Kilpirauhashormonia stimuloivan hormonin suppressio/kilpirauhasen toimintahäiriö

Neuvo potilasta, että LENVIMA voi aiheuttaa kilpirauhasen vajaatoimintaa ja että kilpirauhasen toimintaa on seurattava säännöllisesti hoidon aikana .

haavojen paranemisen heikentyminen

Neuvo potilasta, että LENVIMA voi heikentää haavojen paranemista . Neuvo potilaita ilmoittamaan terveydenhuoltohenkilökunnalleen kaikista suunnitelluista kirurgisista toimenpiteistä .

Leuan osteonekroosi (ONJ)

Neuvo potilaita hyvistä suuhygieniakäytännöistä ja ennaltaehkäisevästä hammashoidosta ennen LENVIMA-hoitoa ja koko LENVIMA-hoidon ajan. Kerro LENVIMA-hoitoa saaville potilaille, erityisesti niille, joilla on suuri ONJ-riski, että heidän on mahdollisuuksien mukaan vältettävä invasiivisia hammaslääketieteellisiä toimenpiteitä ja ilmoitettava terveydenhuoltohenkilökunnalleen kaikista suunnitelluista hammaslääketieteellisistä toimenpiteistä . Neuvo potilaita ottamaan välittömästi yhteyttä terveydenhuollon tarjoajaan ONJ:hen liittyvien merkkien tai oireiden ilmaantuessa.

Embryo-sikiötoksisuus

Neuvo lisääntymiskykyisiä naisia mahdollisesta sikiöön kohdistuvasta mahdollisesta riskistä ja ilmoittamaan terveydenhuollon tarjoajalleen tiedossa olevasta tai epäillystä raskaudesta.

Neuvo lisääntymiskykyisiä naisia käyttämään tehokasta raskaudenehkäisymenetelmää hoidon aikana LENVIMA-hoidon aikana ja vähintään 30 päivää viimeisen annoksen jälkeen .

Imetys

Vinkkaa naisia keskeyttämään imetys LENVIMA-hoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen .

Non-kliininen toksikologia

Karsinogeneesi, mutageneesi, hedelmällisyyden heikentyminen

Lenvatinibillä ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia. Lenvatinibimesylaatti ei ollut mutageeninen in vitro bakteerien käänteismutaatiomäärityksessä (Ames). Lenvatinibi ei ollut klastogeeninen hiiren lymfooman tymidiinikinaasimäärityksessä in vitro eikä rotan mikronukleusmäärityksessä in vivo.

Lenvatinibillä ei ole tehty eläimillä spesifisiä tutkimuksia hedelmällisyyteen kohdistuvan vaikutuksen arvioimiseksi; rotilla, apinoilla ja koirilla tehdyistä yleisistä toksikologisista tutkimuksista saadut tulokset antavat kuitenkin viitteitä siitä, että lenvatinibi saattaa heikentää hedelmällisyyttä. Uroskoirilla esiintyi kivesten siemenkalvon epiteelin hypokellulaarisuutta ja lisäkiveksissä siemenkalvon epiteelisolujen deskamoitumista lenvatinibialtistuksilla, jotka olivat noin 0,02-0,09-kertaisia AUC-arvoon verrattuna suositellulla kliinisellä annoksella 24 mg kerran vuorokaudessa. Apinoilla ja rotilla havaittiin munasarjojen follikulaarista atresiaa altistuksissa, jotka olivat 0,2-0,8-kertaisia ja 10-44-kertaisia AUC-arvoon nähden suositellulla kliinisellä annoksella 24 mg kerran vuorokaudessa. Lisäksi apinoilla raportoitiin kuukautisten vähentynyttä esiintyvyyttä lenvatinibialtistuksilla, jotka olivat pienempiä kuin ihmisillä havaitut altistukset suositellulla kliinisellä annoksella 24 mg kerran vuorokaudessa.

Käyttö erityisryhmissä

Raskaus

Riskien yhteenveto

Lenvatinibi voi toimintamekanisminsa ja eläinkohtaisten reproduktiotutkimusten perusteella aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle . Eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa lenvatinibin oraalinen anto organogeneesin aikana ihmiselle suositeltuja annoksia pienemmillä annoksilla johti alkiotoksisuuteen, fetotoksisuuteen ja teratogeenisuuteen rotilla ja kaneilla (ks. tiedot). Ihmisistä ei ole saatavilla tietoja, jotka antaisivat tietoa lääkkeeseen liittyvästä riskistä. Neuvo raskaana olevia naisia mahdollisesta sikiöön kohdistuvasta riskistä.

Yhdysvaltalaisessa väestössä kliinisesti todetuissa raskauksissa suurten synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon arvioitu taustariski on 2-4 % ja 15-20 %.

Tiedot

Tiedot eläimistä

Alkiokehitystutkimuksessa päivittäinen oraalinen lenvatinibimesylaatin anto annoksina ≥0.3 mg/kg tiineille rotille organogeneesin aikana johti annoksesta riippuviin sikiön keskimääräisen ruumiinpainon laskuihin, viivästyneisiin sikiön luutumisiin ja annoksesta riippuviin sikiön ulkoisten (parietaalinen ödeema ja hännän poikkeavuudet), viskeraalisten ja luuston poikkeavuuksien lisääntymiseen. Yli 80 %:n istutuksen jälkeistä menetystä havaittiin annoksella 1,0 mg/kg/vrk (noin 0,5 kertaa suositeltu kliininen annos 24 mg BSA:n perusteella).

Lenvatinibimesylaatin päivittäinen oraalinen anto tiineille kaneille organogeneesin aikana johti sikiön ulkoisiin (lyhyt häntä), viskeraalisiin (retroesofageaalinen alempi solisvaltimo) ja luuston anomalioihin annoksilla, jotka olivat suurempia tai yhtä suuria kuin annokset, jotka olivat 0,03 mg/kg tai suurempia kuin 0,03 mg/kg (suunnilleen 0,03-kertainen suositeltavaan kliiniseen annokseen, joka on 24 mg BSA:n perusteella). Annoksella 0,03 mg/kg havaittiin myös lisääntyneitä implantaation jälkeisiä menetyksiä, mukaan lukien yksi sikiökuolema. Lenvatinibi aiheutti kaneilla abortin, joka johti myöhäisiin abortteihin noin kolmasosalla kaneista, joita hoidettiin annostasolla 0,5 mg/kg/vrk (noin 0,5 kertaa suositeltu kliininen annos 24 mg BSA:n perusteella).

Laktointi

Riskien yhteenveto

Ei tiedetä, esiintyykö lenvatinibia ihmismaidossa; lenvatinibi ja sen metaboliitit erittyvät kuitenkin rotanmaitoon pitoisuuksina, jotka ovat suurempia kuin pitoisuudet äidin plasmassa (ks. tiedot). Koska imettävillä imeväisillä voi esiintyä vakavia haittavaikutuksia, kehota naisia keskeyttämään imetys LENVIMA-hoidon aikana ja vähintään 1 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen.

Tiedot

Tiedot eläimistä

Radiomerkityn lenvatinibin antamisen jälkeen imettäville Sprague Dawley -rotille lenvatinibiin liittyvää radioaktiivisuutta oli maidossa noin 2-kertaisesti enemmän kuin äidin plasmassa.

Reproduktiopotentiaaliset naaraat ja urokset

Raskausdiagnostiikka

Varmista hedelmällisyyspotentiaalisten naaraiden raskaustila ennen LENVIMA-hoidon aloittamista .

Kehonehkäisy

Vaikutusmekanisminsa perusteella LENVIMA voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle .

Naiset

Varoitetaan hedelmällisyyspotentiaalisia naisia käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää LENVIMA-hoidon aikana ja vähintään 30 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen.

hedelmättömyys

LENVIMA saattaa heikentää hedelmällisyyttä lisääntymiskykyisillä miehillä ja naisilla .

Pediatrinen käyttö

LENVIMA:n turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ei ole osoitettu.

Tiedot nuorista eläimistä

Lenvatinibimesylaatin päivittäinen oraalinen anto nuorille rotille 8 viikon ajan alkaen postnataalipäivästä 21 (vastaa suunnilleen ihmisen 2 vuoden pediatrista ikää) johti kasvun hidastumiseen (pienentynyt ruumiinpainonnousu, pienentynyt ruuan syönti sekä reisiluun ja sääriluun leveyden ja/tai pituuden pieneneminen) ja sekundaarisiin fyysisen kehityksen viivästymisiin ja lisääntymiselimistön elinten epäkypsyydelle annoksilla, joissa annosteluannokset olivat vähintään 2 mg/kg tai 2 mg/ kg (suunnilleen 1.2-5 kertaa ihmisen altistuminen AUC:n perusteella suositellulla kliinisellä 24 mg:n annoksella). Reisiluun ja sääriluun pituuden väheneminen jatkui 4 viikon toipumisen jälkeen. Yleisesti ottaen lenvatinibin toksikologinen profiili oli samanlainen nuorilla ja aikuisilla rotilla, vaikka toksisuuksia, kuten hampaiden murtumia kaikilla annostasoilla ja kuolleisuutta annostasolla 10 mg/kg/vrk (johtuen primaarisista pohjukaissuolivaurioista) esiintyi nuorilla rotilla varhaisemmilla hoitoajankohdilla.

Geriatrinen käyttö

LENVIMAa SELECT-ohjelmassa saaneista 261:stä eriytynyttä kilpirauhassyöpää sairastavasta potilaasta 45 % oli ≥65-vuotiaita ja 11 % oli ≥75-vuotiaita. Näiden ja nuorempien potilaiden välillä ei havaittu yleisiä eroja turvallisuudessa tai tehossa.

Tutkimuksessa 205 LENVIMAa yhdessä everolimuusin kanssa saaneista 62 munuaissolusyöpäpotilaasta (RCC) 36 % oli ≥65-vuotiaita. Johtopäätökset ovat rajalliset pienen otoskoon vuoksi, mutta näiden ja nuorempien tutkittavien välillä ei näyttänyt olevan yleisiä eroja turvallisuudessa tai tehossa.

LENVIMAa REFLECT-tutkimuksessa saaneista 476:sta hepatosellulaarista karsinoomaa sairastavasta potilaasta (HCC-potilaasta) 44 % oli ≥65-vuotiaita ja 12 % oli ≥75-vuotiaita. Turvallisuudessa tai tehossa ei havaittu yleisiä eroja ≥65-vuotiaiden ja nuorempien potilaiden välillä. Potilailla ≥75-vuotiailla LENVIMA:n siedettävyys heikkeni.

Munuaisten vajaatoiminta

Potilaille, joilla on lievä (CLcr 60-89 ml/min) tai keskivaikea (CLcr 30-59 ml/min) munuaisten vajaatoiminta, ei suositella annoksen säätämistä. Lenvatinibin pitoisuudet voivat suurentua potilailla, joilla on DTC, RCC tai endometriumin karsinooma ja vaikea (CLcr 15-29 ml/min) munuaisten vajaatoiminta. Pienennä lenvatinibin annosta potilailla, joilla on RCC, DTC tai endometriumin karsinooma ja vaikea munuaisten vajaatoiminta . LENVIMAa ei suositella annettavaksi potilaille, joilla on HCC ja vaikea munuaisten vajaatoiminta. LENVIMAa ei ole tutkittu potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaistauti .

Maksan vajaatoiminta

Annoksen säätämistä ei suositella potilaille, joilla on HCC ja lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh A). HCC-potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta, ei suositella annosta.

Ei annoksen mukauttamista suositella potilaille, joilla on DTC, RCC tai endometriumkarsinooma ja lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh A tai B). Lenvatinibin pitoisuudet voivat suurentua potilailla, joilla on DTC, RCC tai endometriumin karsinooma ja vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh C). Pienennä lenvatinibin annosta potilailla, joilla on DTC, RCC tai endometriumin karsinooma ja vaikea maksan vajaatoiminta .