Leleti Khumalo syntyi 30. maaliskuuta 1970 Kwa Mashu Townshipissa Durbanin pohjoispuolella. Hän varttui köyhyyden runtelemassa townshipissa ja liittyi nuorten takapihan tanssiryhmään nimeltä Amajika, jossa hän tapasi Tu Nokwen, josta tuli hänen mentorinsa. Leleti ihastutti yleisön Etelä-Afrikassa ja Broadwaylla, kun hän esiintyi 16. kesäkuuta 1976 järjestettyyn Soweton kansannousuun perustuvassa Sarafina-näytelmässä. Hän oli ehdolla Tony-palkinnon saajaksi parhaasta naispääosasta. Sarafina! vietti kaksi vuotta Broadwaylla ennen kuin se lähti maailmanlaajuiselle kiertueelle. Vuonna 1987 hän sai NAACP Image Award -palkinnon parhaasta näyttelijättärestä.
Khumalo oli mustaihoisena eteläafrikkalaisena näyttelijättärenä varteenotettava voima apartheidin aikana.1991 Khumalo näytteli yhdessä Whoopi Goldbergin kanssa Darrell James Roodtin ohjaamassa ja maailmanlaajuisesti levittämässä elokuvaversiossa Sarafina! josta tuli Afrikan mantereen suurin elokuvatuotanto. Hän oli jälleen ehdolla elokuva Image Award -palkinnon saajaksi yhdessä Angela Bassettin, Whoopi Goldbergin ja Janet Jacksonin kanssa.
Sarafina! kertoo vuoden 1976 Soweton opiskelijakapinasta apartheidia vastaan ja sisältää koskettavia ja kauhistuttavia kertomuksia nuorista, joita Etelä-Afrikan turvallisuuspoliisi kidutti tai jotka vain katosivat ja joista ei koskaan kuultu tai löydetty. Ennen koe-esiintymistään näytelmään Khumalo ei juurikaan pohtinut apartheidin aiheuttamia haittoja – se oli vain tapa, jolla asiat olivat. ”Kun olin pieni tyttö, ajattelin vain, että oli luonnollista, että kaikki mustat ihmiset olivat niin köyhiä”, hän sanoi Premiere-lehden jutussa vuonna 1992. ”Etelä-Afrikassa ei ajatella olevansa sorrettu. Sitä ei tiedä, ennen kuin pääsee pois maasta. Televisiossa ei näytetä, mitä tapahtuu.”
Khumalo meni sitten naimisiin tuottaja Mbongeni Ngeman kanssa. Tämä oli Ngeman toinen avioliitto. Sitä pidettiin erittäin kiistanalaisena. 1993 Khumalo julkaisi ensimmäisen albuminsa Leleti and the Sarafina ja oli mukana Ngeman kansainvälisessä menestysmusikaalissa Magic at 4 AM, joka oli omistettu Muhammed Ali -legendalle.
Khumalo palasi teatterin pariin Sello Maake Ka-Ncuben käsikirjoittaman Koze Kuse -tuotannon myötä. Sen jälkeen hän esiintyi Darrell James Roodtin elokuvassa Cry, the Beloved Country (1995), joka perustui Alan Patonin romaaniin, jonka tuotti Anant Singh ja jonka pääosissa näyttelivät Richard Harris ja James Earl Jones. Vuonna 1997 hän näytteli myös aviomies Ngeman ohjaamassa Sarafina 2:ssa.
Leleti sai kiitosta myös roolistaan Mbongeni Ngeman käsikirjoittamassa ja ohjaamassa The Zulu (1999) -elokuvassa, joka kertoo kuningas Cetshwayosta ja Isandlwanan taistelusta, joka käytiin Englannin zulusodan aikana. Khumalo esiintyi myös televisiosarjassa The African Skies ja useissa televisiomainoksissa. Hänen kolmanneksi suurin roolinsa oli Busisiwe Dhlomo SA:n ykkössaippuasarjassa Generations vuosina 2005-2007. Hänen viimeinen esiintymisensä sarjassa oli kesäkuussa 2008.
Khumalo on ollut naimisissa Mbongeni Ngeman kanssa vuodesta 1992. Pariskunta erosi vuonna 2005. Khumalo on näytellyt pääroolia kolmessa näytelmäelokuvassa: Sarafina! (1992), Yesterday (2004) ja Faith’s Corner (2005). Hän on edelleen voimanäyttelijä ja eteläafrikkalainen ikoni.