Alisun Bonville, ND

Leaky gut, eli suoliston lisääntynyt läpäisevyys, on termi, joka saa nykyään paljon huomiota terveysblogeissa ja mainoksissa. Monet amerikkalaiset ovat uteliaita lisääntyneestä suoliston läpäisevyydestä ja uskovat sen olevan osasyynä heidän terveysongelmiinsa. Vuotava suolisto voidaan määritellä lisääntyneeksi suolen läpäisevyydeksi tai toiminnalliseksi suolistohäiriöksi ravintoaineiden imeytymiskohdassa, jota kutsutaan harjan rajaksi, proksimaalisessa ohutsuolessa. Suolen lisääntyneen läpäisevyyden syitä on monia, kuten suolistoinfektiot, ohutsuolen bakteerien liikakasvu (SIBO) ja bakteerien dysbioosi, ruoka-aineallergiat ja -intoleranssit, steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käyttö, stressi, vähäinen vatsahappoisuus ja runsas sokerin tai alkoholin käyttö. Vuotavan suolen oireet ovat myös laaja-alaisia ja liittyvät usein muihin liitännäissairauksiin, kuten ärtyvän suolen oireyhtymään (IBS) ja ruoansulatuskanavan (GI) infektioihin. Useimmissa kliinisissä tilanteissa vuotavaa suolistoa ei pidetä itsenäisenä diagnoosina, vaan sitä tutkitaan usein muiden diagnoosien taustalla olevana syynä.

Suoliston lisääntynyt läpäisevyys on yhdistetty moniin kroonisiin sairauksiin, kuten syöpään, autismiin ja autoimmuunisairauksiin. Lisääntynyt suolen läpäisevyys on myös usein osasyynä muissa GI-sairauksissa, kuten tulehduksellisissa suolistosairauksissa (IBD), IBS:ssä ja SIBO:ssa.

Suolen lisääntyneen läpäisevyyden selvittämiseksi ei tällä hetkellä ole olemassa selkeää kultaista standardia, luotettavaa, kustannustehokasta ja helposti suoritettavaa laboratorioarviointia, vaan se on ollut ensisijaisesti kliininen diagnoosi. Tämän artikkelin tarkoituksena on valistaa lääkäreitä tehokkaista tavoista arvioida lisääntynyttä suolen läpäisevyyttä. Tätä varten tarkastelemme tällä hetkellä saatavilla olevia erilaisia diagnostisia merkkiaineita ja keskustelemme niistä vuotavan suolen patofysiologian valossa.

Suolen läpäisevyys – katsaus

Hienosuolen limakalvo on yksisoluinen limakalvokerros, joka on elimistön suurin ja tärkein limakalvopinta. GI-tulehdus ja harjasrajan vaurioituminen mahdollistavat molekyylien ”vuotamisen” suoraan suolistoon liittyvään imukudokseen (GALT) ja verenkiertoon, mikä aktivoi immuunijärjestelmän. Harjasreunan vaurioituminen voi johtaa huonoon ravintoaineiden imeytymiseen, bakteerien dysbioosiin ja tulehdukseen, jotka kaikki voivat olla myötävaikuttavia tekijöitä monissa kroonisissa sairausprosesseissa, mukaan lukien:

• Kaikki autoimmuunisairaudet (esim. keliakia, nivelreuma, lupus, tyypin 1 diabetes)
• Endokriiniset sairaudet (esim. munasarjojen monirakkulatauti, tyypin 2 diabetes)
• Neurologiset sairaudet (esim. Parkinsonin tauti, multippeliskleroosi, skitsofrenia)
• Sydän- ja verisuonisairaudet
• Allergiat ja astma
• Kaikki ruoansulatuskanavan sairaudet (esim, IBS, Crohnin tauti, haavainen paksusuolentulehdus, keliakia)
• Neoplastiset sairaudet
• Tulehdussairaudet (esim. niveltulehdus ja muut nivelkipujen aiheuttajat)
• Krooniset infektiot

Suolieste toimii ravintoaineiden ja veden imeytymiseksi kahden eri mekanismin avulla: intra/transcellulaarinen imeytyminen ja paracellulaarinen imeytyminen. Nämä mekanismit perustuvat monimutkaisten soluproteiinien järjestelmään. Oikein toimiessaan solunsisäinen kuljetusjärjestelmä ja tiiviit parasellulaariset liitokset varmistavat, että vain sopivat molekyylit, kuten vesi ja ravintoaineet, pääsevät GALT:iin ja verenkiertoon. Solunulkoisen imeytymisen mekanismi perustuu joko gradienttiin perustuvaan kuljetukseen tai kalvopohjaiseen aktiiviseen kuljetukseen, jolla molekyylit tuodaan suolistosoluihin ja niistä ulos. Parasellulaarinen kuljetus käyttää aktiini-myosiinisytoskelettijärjestelmää ja 3 parasellulaarista rakennetta, joita kutsutaan desmosomeiksi, adheriiniliitoksiksi ja tiukoiksi liitoksiksi, estääkseen tai salliakseen molekyylien kulun suolistosolujen välillä.1 Uskotaan, että pienemmät molekyylit läpäisevät suolistoesteen aktiivisen kuljetuksen kautta transsellulaarisesti, kun taas suuremmat molekyylit läpäisevät sen parasellulaarisesti.

Monissa tutkimuksissa on keskitytty erityiseen merkitykseen, joka parasellulaarisilla kuljetusmekanismeilla on, ja niiden rooliin lisääntyneessä suolen läpäisevyydessä. Parasellulaaristen proteiinien ajateltiin alun perin toimivan kuin sementti, joka pitää suoliston solut koko ajan tiukasti kiinni toisissaan luoden tiiviin suolistoesteen. Nyt tiedämme, että tiukka liitos on dynaaminen tila, joka voi mukautua elimistön imeytymistarpeiden mukaan. Suolistosolujen väliset parasellulaariset liitokset muuttavat dramaattisesti kokoaan vasteena modulaattorille, zonuliinille, ja tiukat liitokset ovat herkimpiä tälle proteiinille.2

Zonuliini

Zonuliini säätelee näitä tiukkoja liitoksia ohutsuolessa toimimalla sytoskelettirakenteeseen, aktiomyosiiniin, jonka koko muuttuu luodakseen parasellulaarista tilaa, jotta se voi ottaa vastaan makromolekyylejä – mikä on seurausta fysiologisesta tai patologisesta ärsykkeestä.2 Zonuliinin eritystä indusoivat patogeeniset bakteerit, gliadiini ja keliakia.2 Suoliston läpäisevyys lisääntyy nopeasti vasteena zonuliinille, mikä saattaa aiheuttaa suurten makromolekyylien pääsyn esteen läpi. Tämä vaikutus on nopea ja palautuva.3 Suolistoesteen toisella puolella on GALT, joka on valmis reagoimaan molekyyleihin, jotka vaativat immuunijärjestelmän toimintaa. Terveessä ohutsuolessa GALT auttaa edistämään suvaitsevaisuutta pikemminkin kuin immuunijärjestelmän aktivoitumista. Patologisessa tilanteessa GALT voi sen sijaan käynnistää immuunivasteen antigeenejä vastaan. Zonuliini voidaan mitata verikokeella. Kohonneet zonuliinipitoisuudet viittaavat lisääntyneeseen suolen läpäisevyyteen ja heikentyneeseen harjasrajaan.2

LPS-vasta-aineet

Yksi molekyyliksi, joka voi päästä GALT:iin, kun zonuliini on koholla, on lipopolysakkaridi (LPS). LPS on gramnegatiivisten enterobakteerien kalvokomponentti, joka voi suurina pitoisuuksina veressä lisätä pro-inflammatorisia sytokiineja.4 Ehjä harjasraja estää LPS:n vuorovaikutuksen GALT:n kanssa ja vähentää siten systeemisen tulehduksen riskiä. Verestä löytyvät LPS-vasta-aineet heijastavat GALT:n vuorovaikutusta LPS:n kanssa, joten ne voivat toimia hyödyllisenä merkkiaineena vuotavan suolen ja sen vaikeusasteen tunnistamisessa.5

Aktomyosiinivasta-aineet

Kun tiiviit liitokset ovat vaurioituneet, aktomyosiinikomponentti paljastuu. Muistetaan, että aktomyosiini pitää tiukat liitokset koossa. Kun tiiviit liitokset alkavat vuotaa, altistunut aktomyosiini voi laukaista vasta-ainetuotannon hajoavaa aktomyosiinia vastaan. Nämä aktomyosiinin vasta-aineet ovat helposti mitattavissa verestä, ja ne voivat olla arvokas merkkiaine havaittaessa limakalvovaurioita, jotka voivat johtaa lisääntyneeseen suolen läpäisevyyteen.6

Laktuloosa-/mannitolitesti

Vanhempi suolen läpäisevyystesti on laktuloosa- ja mannitoli- (tai ramnoosi-) virtsaneritystesti.7 Suolen läpäisevyyttä ei mitata suoraan, vaan tämä testi kuvastaa suolistossa passiivisesti imeytyvien ja virtsaan erittyvien metaboloitumattomien suurten (laktuloosi) ja pienten (mannitoli tai ramnoosi) sokerien määrää ja suhdetta. Laktuloosan ajatellaan heijastavan lähinnä parasellulaarista imeytymistä, kun taas mannitolin tai ramnoosin ajatellaan heijastavan lähinnä transsellulaarista imeytymistä.8 Näiden sokerien suurempaa imeytymistä havaitaan yleisesti Crohnin tautia/IBD:tä tai keliakiaa sairastavilla henkilöillä sekä steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID-lääkkeiden) käyttäjillä, joilla on taipumus lisätä ruoansulatuskanavan läpäisevyyttä.9 Laktuloosa-/mannitolitestiä on pidetty vakiotestinä GI:n läpäisevyyden arvioinnissa ainakin viime vuosikymmenen ajan; erittymisnopeudet voivat kuitenkin vaihdella suuresti riippuen sokeriannoksesta, keräysajankohdasta, yksilöllisistä erittymismalleista ja tulehduskipulääkkeiden käytöstä.9 Tämän vaihtelun vuoksi muut suolen läpäisevyyttä kuvaavat testit voivat olla tarkempia.

Anti-CdtB & Anti-Vinculin Abs

Anti-CdtB- (sytoletaalinen laajentava toksiini B) ja anti-vinculin-vasta-ainetestejä käytetään tällä hetkellä IBS-D:n (ripulivaltaisen IBS:n) diagnosoimiseen erottamalla se IBD:stä. Koska IBS:n ja lisääntyneen suolen läpäisevyyden välillä on usein yhteys, nämä vasta-ainetestit voivat olla hyödyllisiä myös suolen läpäisevyyden arvioinnissa. CdtB on toksiini, jota tuottavat monet patogeeniset bakteerit, jotka aiheuttavat akuuttia gastroenteriittiä.10 Vinkuliini on sytoplasminen proteiini, joka on tärkeä solujen signaloinnissa ja adheesiossa monissa kudoksissa, myös ohutsuolessa.11

Hyvin usein akuutin ruoansulatuskanavan sairauden jälkeen elimistö voi kehittää CdtB:lle vasta-aineita, jotka voivat molekyylimimikriinin kautta ristireagoida isäntäsolujen adheesioproteiinin, vinkuliinin, kanssa.12 CdtB:n vasta-aineet saattavat poistaa toksiinin, mutta ne pysyvät verenkierrossa ja reagoivat ristiin suoliston limakalvossa olevan vinkuliinin kanssa, mikä voi aiheuttaa vaurioita vielä pitkään sen jälkeen, kun pahentava tekijä on poistunut. CdtB-vasta-aineiden lisääntyneiden pitoisuuksien on osoitettu osoittavan IBS-D:n esiintymistä; nämä merkkiaineet voivat myös osoittaa samanaikaista lisääntynyttä suolen läpäisevyyttä.12 Lisäksi verenkierrossa olevien CdtB:n ja vinkuliinin vasta-aineiden pitoisuuksien osoitettiin rotan mallissa korreloivan SIBO-diagnoosin kanssa.10 Vaikka anti-vinculinia ja anti-CdtB:tä ei ole arvioitu suoliston vuotamisen diagnosoimiseksi, tämän kirjoittajan tietojen mukaan tällaiset tutkimukset voisivat olla informatiivisia, sillä anti-CdtB- ja anti-vinculin-tasot näyttävät olevan käyttökelpoisia arvioitaessa sekä lisääntyneen suoliston läpäisevyyden vaikeusastetta että sen aiheuttavia tekijöitä.

Yhteenveto

Spesifisten laboratoriotutkimusten markkereiden käyttäminen lisääntyneen suoliston läpäisevyyden arvioimiseksi voi olla hyvinkin käyttökelpoinen yksilölle, joka kärsii ruoansulatuskanavasta pahoinvoivasta ruoansulatuskanavan häiriöihin liittyvästä häiriöstä, ripulista tai kroonisesta ummetuksesta. Edellä mainitut merkkiaineet eivät ainoastaan auta erottamaan IBS:ää IBD:stä, keliakiasta ja muista ruoansulatusongelmista, vaan tarjoavat myös tietoa kroonisten sairauksien etiologiasta. Monet ruoansulatuskanavan sairauksista kärsivät henkilöt, joiden testit ovat negatiivisia ruoansulatuskanavan sairauden orgaanisten syiden löytämiseksi, vaikka heillä on oireita, tuntevat usein helpotusta, kun heille kerrotaan, että heidän kroonisen sairautensa tai jopa ruoansulatuskanavan oireiden, kuten ummetuksen, ripulin tai vatsakivun, perimmäinen syy on vuotava suolisto. Vaikka mitään testiä ei vielä pidetä selkeänä kultaisena standardina suoliston vuotamisen suhteen, edellä mainitut testit yhdessä voivat onnistuneesti diagnosoida suoliston lisääntyneen läpäisevyyden ja siten ohjata lääkärin asianmukaiseen hoitoon.

1. Groschwitz KR, Hogan SP. Suoliston esteen toiminta: molekulaarinen säätely ja tautipatogeneesi. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(1):3-20.
2. Fasano A. Fysiological, pathological, and therapeutic implications of zonulin-mediated intestinal barrier modulation: living life on the edge of the wall. Am J Pathol.2008;173(5):1243-1252.
3. Fasano A. Zonuliini ja sen suolistoesteen toiminnan säätely: biologinen ovi tulehdukseen, autoimmuniteettiin ja syöpään. Physiol Review. 2011;91(1):151-175.
4. Guo S, Al-Sadi R, Said HM, Ma TY. Lipopolysakkaridi aiheuttaa suoliston tiiviin liitoksen läpäisevyyden lisääntymistä in vitro ja in vivo indusoimalla enterosyyttien kalvojen ilmentymistä ja TLR-4:n ja CD14:n lokalisaatiota. Am J Pathol. 2013;182(2):375-387.
5. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeability-a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
6. Vojdani A. Suoliston läpäisevyyden arvioinnissa koolla on väliä. Altern Ther Health Med. 2013;19(1):12-24.
7. Hollander D. Suoliston läpäisevyys, vuotava suolisto ja suolistosairaudet. Curr Gastroenterol Rep.1999;1(5):410-416.
8. Grootjans J, Thuijls G, Verdam F, et al. Non-invasive assessment of barrier integrity and function of the human gut. World J Gastrointest Surg. 2010;2(3):61-69.
9. Sequeira IR, Lentle RG, Kruger MC, Hurst RD. Suoliston läpäisevyyttä mittaavan laktuloosamannitolitestin standardointi virheiden minimoimiseksi ja vertailtavuuden edistämiseksi. PLoS One. 2014;9(6):e99256. Saatavilla osoitteessa: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0099256. Accessed October 10, 2017.
10. Pimentel M, Morales W, Pokkunuri V, et al. Autoimmunity Links Vinculin to the Pathophysiology of Chronic Functional Bowel Changes following Campylobacter jejuni Infection in a Rat Model. Dig Dis Sci. 2015;60(5):1195-1205.
11. Carisey A, Ballestrem C. Vinculin, an adapter protein in control of cell adhesion signalling. Eur J Cell Biol. 2011;90(2-3):157-163.
12. Pimentel M, Morales W, Rezaie A, et al. Development and validation of a biomarker for diarrhea-predominant irritable bowel syndrome in human subjects. PLoS One. 2015;10(5):e0126438.

Image Copyright: <a href=’https://www.123rf.com/profile_guniita’>guniita / 123RF Stock Photo</a>

Alisun Bonville, ND, väitteli luonnonlääketieteen tohtoriksi NUNM:stä Portlandissa, OR:ssä, vuonna 2009. Tohtori Bonville harjoitteli 3 vuotta Portlandissa ennen kuin hän palasi kotiosavaltioonsa Montanaan. Hän on omistaja, lääketieteellinen johtaja ja asukasjohtaja Spring Integrative Healthissa Bozemanissa, MT:ssä. Se on kukoistava yksityinen käytäntö, joka keskittyy neuroendokriinisiin häiriöihin ja ruoansulatuskanavan terveyteen. Tohtori Bonvillen intohimona on yhdistää perinteinen ja funktionaalinen lääketiede aitoon luontaishoitoon. Vapaa-ajallaan hän suorittaa Kundalini-joogan tason 1 opettajakoulutusta ja rakastaa viettää aikaa MT:n erämaassa kahden poikansa ja miehensä kanssa.