Tässä luvussa vastataan vuoden 2017 CICM Primary Syllabus -oppimäärän jakson B(ii) osiin, joissa tutkinnon suorittajan odotetaan ”kuvaavan imeytymistä ja siihen vaikuttavia tekijöitä”. Jos pyydettäisiin nimeämään tärkein näistä siihen vaikuttavista tekijöistä, pitäisi nimetä lipidi-vesi -jakautumiskerroin, joka määräytyy lääkeaineen pKa:n ja elimistön nesteiden pH:n mukaan.
Yksinkertaisesti sanottuna liuoksessa heikot hapot ja emäkset esiintyvät jossakin yhdistelmässä ionisoituneita ja ionisoimattomia muotoja. Näistä epätäydellisesti ionisoituneista aineista ionisoitumattomat muodot ovat lipidiliukoisia, kun taas ionisoituneet muodot eivät ole. Ionisoituneiden ja ionisoitumattomien molekyylien suhde määräytyy liuoksen pH:n ja lääkeaineen pKa:n mukaan (pKa on pH, jossa ionisoituneiden ja ionisoitumattomien muotojen pitoisuudet ovat yhtä suuret).
Vielä yksinkertaisemmin sanottuna:
Aine liukenee lipidiliukoisemmin liuoksessa, jonka pH on samankaltainen kuin sen oma pH.
- heikko happo liukenee lipidiliukoisemmin happamassa liuoksessa
- heikko emäs liukenee lipidiliukoisemmin emäksisessä liuoksessa.
- heikko happo liukenee enemmän VESIIN emäksisessä liuoksessa
- heikko emäs liukenee enemmän VESIIN happamassa liuoksessa.
Tutkinnon määrätietoinen kokelas, joka etsii yksityiskohtaista julkaistua kirjallisuutta tästä aiheesta, löytää tavallisesti tyydyttävän syväluotauksen mistä tahansa suuresta farmakologian oppikirjasta. Goodman ja Gilman omistavat aiheelle noin puoli sivua. Birkett’s Pharmacology Made Easy ei lähesty tätä aihetta lukuun ottamatta munuaisten puhdistumaa käsittelevää osiota (s. 67), jossa pKa:n ja pH:n vuorovaikutusta käsitellään munuaisten puhdistuman yhteydessä. Julkaistuista artikkeleista kattavin saatavilla oleva yleiskatsaus näyttää olevan Charifsonin ja Waltersin (2014) teos ”Acidic and basic drugs in medicinal chemistry”, josta tämä luku lainaa laajasti.
Lääkkeen pKa:n ja elimistön nesteen pH:n suhde: pH-jakautumisteoria
Ka:n ja elimistön nesteen pH:n välinen suhde: pH-jakautumisteoria
Ka:n ja elimistön nesteen pH:n välinen suhde kuvataan tieteellisemmällä tavalla siten, että polaaristen dissosioituneiden ja ei-polaaristen dissosioitumattomien molekyylien suhdetta kuvaa Hendersonin-Hasselbalchin yhtälö:
Mitä korkeampi pKa, sitä vahvempi happo ( sitä enemmän dissosioituu protoneiksi). Heikko happo on neutraali, kunnes se dissosioituu negatiivisesti varautuneeksi ioniksi (anioniksi) ja protoniksi. Kun se roikkuu kiinni protonissaan, se on edelleen neutraali ja siten lipidiliukoinen. Emäksisessä ympäristössä protoneja on vähän, ja happo pyrkii luovuttamaan niitä, jolloin se ionisoituu ja menettää lipidiliukoisuutensa.
Jos haluat leikkiä Illustratorilla, tämä suhde voidaan esittää sarjana läpikuultavia nestetäytteisiä putkia. Tämä kaavio kuvaa pH:n muutoksen vaikutusta heikon hapon lipidiliukoisuuteen.
Kun monet lääkeaineet ovat joko heikkoja happoja tai heikkoja emäksiä, ne ovat joko varautuneita tai varautumattomia liuoksissa, joiden pH on erilainen. Yleisesti ottaen solunulkoisen nesteen pH on aina muutaman desimaalin sisällä 7,4:stä, joten lääkkeet, joiden pKa on alle 7 (eli heikot hapot), ovat yleensä vesiliukoisia. Heikosti emäksiset lääkeaineet, joiden pKa on lähempänä 8, ovat yleensä lipidiliukoisia, ja siksi niiden on helpompi läpäistä sulkukalvot matkalla kohteeseensa.
Tätä käsitystä pH:n ja pKa:n suhteesta lipofiliteettiin ja membraanien läpäisynopeuteen ja -laajuuteen kutsutaan nimellä ”pH:n ja jakautumisen teoria”. Se ei kuitenkaan kuvaa kaikkia mahdollisia tapauksia. Esimerkiksi zwitterionit (hermafobiset neutraalit molekyylit, joilla on sekä positiivisia että negatiivisia polaarisia ryhmiä) läpäisevät lipidikaksoiskerroksia asettumalla ”sivuttain” hydrofobiseen kalvoon, jolloin ne näkyvät neutraaleina ei-polaarisina molekyyleinä läpäisyn aikana. Uskotaan, että fluorokinolonit pääsevät solunsisäiseen solukalvoon tällä tavoin (Cramariuc et al., 2012). Lisäksi jotkin ionisoituneet aineet esiintyvät niin suurina pitoisuuksina, että ne pystyvät läpäisemään lipidikaksoiskerroksen puhtaasti konsentraatiogradientin raa’alla voimalla (klassinen esimerkki tästä on vesi: veden konsentraatio puhtaassa vedessä on 55,5 mol/l).
Yleisimpien lääkeaineiden pKa-arvot
Charifson ja Walters (2014) esittävät erinomaisen kuvaajan (joka on jäljennetty seuraavassa ilman lupaa), jossa havainnollistetaan yleisimmin käytetyille lääkeaineille ominaisen pKa:n arvojen jakaantumista. He valitsivat kaikki ChEMBL:ssä ja DrugBankissa saatavilla olevat lääkkeet edellyttäen, että ne koostuivat vähintään 10 ”raskaasta atomista”, niiden molekyylipaino oli yli 1000 ja ne sisälsivät kohtuullisen tavanomaisen joukon alkuaineita (ei lantanideja tai mitään). Lopulliseksi aineistoksi muodostui lopulta 1778 lääkkeen kokoelma.
Tekijät menivät vielä pidemmälle analysoimalla pKa-hajontaa lääkeryhmän, antoreitin, puhdistumismekanismien ja niin edelleen mukaan. Tuloksena oli kauniita värikkäitä kuvaajia. Utelias tenttikokelas, jolla on rajattomat aikaresurssit, ohjataan alkuperäiseen paperiin tarkempien yksityiskohtien saamiseksi, mutta perushavainnot koostuivat useista laajoista trendeistä:
|
Hapoilla lääkkeillä on taipumus…
|
Basiset lääkeaineet pyrkivät…
|
Yleisesti ottaen havaittiin, että kalvoreseptoreihin ja -kuljettajiin kohdistuvien aineiden joukossa on enemmän emäksisiä lääkeaineita, kun taas entsyymeihin ja ioneihin ja ionikanaviin kohdentuvilla lääkkeillä on enemmän neutraalisia vaikutuksia.
Huvin vuoksi voidaan rakentaa lyhyt taulukko yleisimmistä emäksisistä ja happamista lääkeaineista:
|
Emäksinen happo (pKa)
|
Heikko emäs (pKa)
|
Ionien sieppaaminen
Sieppausvaikutukset tapahtuvat, kun lääkeaineet läpäisevät lipidikalvon ja joutuvat alueelle, jonka pH poikkeaa merkittävästi siitä, jossa ne aiemmin olivat. pH:n muutos voi äkillisesti tehdä lääkeaineesta ionisoituneemman ja siten vähemmän lipofiilisen. Koska ionisoituneet lääkemolekyylit eivät pysty ylittämään kalvoa vastakkaiseen suuntaan, ne keskittyvät tähän ionisoivaan liuokseen, mikä on ilmiö, joka tunnetaan nimellä ”ionien vangitseminen”.
Käsitteen käyttö toksikologiassa on luultavasti mielenkiintoisin kliininen sovellus. Se on menetelmä lääkeainepuhdistuman lisäämiseksi, joka perustuu siihen lähtökohtaan, että emäksinen virtsa suosii heikkojen happojen erittymistä ja hapan virtsa suosii heikkojen emästen erittymistä. Näin meitä ohjeistetaan alkalisoimaan virtsaa edistämään heikkojen happojen, kuten salisylaatin ja uraatin, erittymistä.
Ei ole kyse vain virtsasta. Emättimen/prostatan eritteiden, vatsamehun ja rintamaidon natiivien kehon nesteiden pH voi kaikki aiheuttaa loukkuunpanovaikutuksen, joka keskittää lääkemolekyylejä. Myös paiseiden happamat ympäristöt voivat häiritä paikallispuudutteiden polaarisuutta, jolloin ne liukenevat huonommin lipidiin ja ovat siten vähemmän tehokkaita.
Jälleen kerran vain huvin vuoksi kirjoittaja esittää lopuksi luettelon kehon nesteistä ja niiden pH-arvoista, jotta uteliaat mielet voivat tehdä ajatuskokeiluja, joissa tutkitaan ionien vangitsemisvaikutuksia, joita saattaa esiintyä veren, syljen, mahahapon, siemennesteen ja lasiaisen rajapinnassa. Riippuen siitä, keneltä näytteet otetaan ja mitä oppikirjaa luetaan, nämä arvot voivat olla hieman erilaisia.
|
Happoiset kehon nesteet (pH)
|
Alkaaliset kehon nesteet (pH)
|