by Jason Hsu, MD on February 21, 2021.

Retinaalinen toksisuus tai poikkeavuus voi aiheutua erilaisten lääkkeiden käytöstä. Suurimmassa osassa tapauksia toksisuus on palautuvaa aiheuttavan lääkkeen lopettamisen jälkeen. Muutamissa tapauksissa voi kuitenkin esiintyä pysyvää tai etenevää näön heikkenemistä jopa lääkkeen lopettamisesta huolimatta. Tällä sivulla tarkastellaan toksisuuksia, joita esiintyy todennäköisimmin tavallisessa kliinisessä käytännössä.

Retinaaliset lääketoksisuudet voivat ilmetä monin eri tavoin. Tässä taulukossa esitetään lyhyt katsaus lääkeaineiden aiheuttamiin verkkokalvon toksisuuksiin ja kuhunkin lääkeaineeseen tyypillisesti liittyvään vammamalliin.

.

Adapted from Zhu I, Andreoli MT, Mittra RA, et al. Drug Toxicity of the Posterior Segment. Ryan Retina.

Retinan ja pigmenttiepiteelin vaurioituminen

Lääkkeet voivat olla suoraan myrkyllisiä verkkokalvon soluille tai verkkokalvon pigmenttiepiteelille (RPE). Verkkokalvon ja RPE:n vaurioitumisen yleisin ilmentymä on pigmenttimakulopatia. Lääkkeitä, jotka voivat aiheuttaa pigmenttimakulopatiaa, ovat muun muassa klorokiinijohdannaiset (klorokiini, hydroksiklorokiini), fenotiatsiinit (tioridatsiini, klooripromatsiini), pentosaanipolysulfaattinatrium, klofatsimiini, dideoksinosiini, deferoksamiini, ritonaviiri, alkyloivat aineet (sisplatiini, BCNU), kalium- tai natriumjodaatti ja denileukeni-diftitioksi. Muita toksisuuden muotoja voivat olla myös seerumiset verkkokalvon irtaumat (MEK:n estäjät) ja verkkokalvon turvotus ja atrofia (kiniini).

Klorokiinijohdannaiset

Klorokiinia ja sen johdannaista, hydroksiklorokiinisulfaattia, käytettiin alun perin malarialääkkeiden ennaltaehkäisyyn. Nykyään niitä käytetään yleisemmin autoimmuunisairauksien, kuten nivelreuman tai systeemisen lupus erythematosuksen, hoitoon. Klorokiinijohdannaisten pitkäaikainen käyttö johtaa tyypillisesti pigmenttimakulopatiaan.

Hydroksiklorokiinin toksisuus. Häränsilmä-makulopatia nähdään FAF:ssa ja IS/OS-epätasaisuudet nähdään SD-OCT:ssä. © 2020 American Academy of Ophthalmology

Klorokiinijohdannaisten toksisuuden tarkkaa mekanismia ei tunneta, vaikka niillä tiedetään olevan affiniteetti sitoutua melaniiniin ja konsentroitua RPE:hen ja uveaan. Erilaisia mekanismeja on ehdotettu, mukaan lukien retinolin kierrätyksen estäminen, lysosomaalisen toiminnan häiriintyminen ja primaarinen verkkokalvotoksisuus.

Oireet

Aikainen toksisuus voi olla oireeton. Oireita, jotka voivat lopulta kehittyä, ovat parakeskinen skotooma, heikentynyt näöntarkkuus, metamorfopsia ja fotofobia.

Oireet

Toksisuuden varhaisimpiin merkkeihin kuuluu foveaalisen valorefleksin menetys, johon liittyy hienovaraista makulan pistemäisyyttä. Klassinen esiintymismuoto on härkäsilmä-maculopatia, jossa foveaa ympäröi depigmentaatiokehä, jota seuraa hyperpigmentaatiokehä. Myrkytyksen pitkälle edenneissä vaiheissa pigmenttipoikkeavuudet voivat ulottua perifeeriseen verkkokalvoon, jolloin kliininen kuva muistuttaa primaarista tapetoretinaalista degeneraatiota, johon liittyy näköhermon kalpeus, verkkokalvon verisuonten heikentyminen ja luupiikit. Näöntarkkuus heikkenee, kun pigmenttipoikkeavuudet ulottuvat fovean keskelle.

Muut silmämuutokset voivat koskea sarveiskalvoa, linssiä ja uvea.

Diagnostiset testit

Millään yksittäisellä diagnostisella testillä ei voida luotettavasti havaita retinopatiaa. Klorokiinijohdosten aiheuttamat kuvantamismuutokset ovat epäspesifisiä, ja usein käytetään multimodaalista kuvantamismenetelmää, jonka tuloksia tulkitaan sopivassa kliinisessä yhteydessä.

• Silmänpohjan autofluoresenssi (FAF): Erittäin herkkä, varhaiset RPE-muutokset voivat näkyä paracentrisena hyperautofluoresenssirenkaana, kun taas pidemmälle edenneet RPE-muutokset näkyvät hypoautofluoresenssina. Ultralaajakenttä-FAF voi olla hyödyllinen perifeerisempien RPE-muutosten havaitsemisessa, erityisesti aasialaisilla potilailla, joilla on todennäköisemmin perifeeristä osallistumista.
• Spektraalisen alueen optinen koherenssitomografia (SD-OCT): Sisäisen segmentin ja ulomman segmentin liitoskohdan epäjatkuvuus, ulomman ydinkerroksen oheneminen ja ulomman segmentin hypersironta voivat esiintyä.
• Fluoreseiiniangiografia (FA): Pigmenttipoikkeavuudet voivat näkyä hyperfluoresoivina ikkunavikojen vuoksi.
• Elektroretinogrammi (ERG)/Elektro-okulogrammi (EOG): ERG ja EOG voivat olla epänormaaleja valoreseptorin (b-aalto) tai pigmenttimyrkytyksen varhaisissa tapauksissa. Multifokaalinen ERG (mf-ERG) voi olla epänormaali varhaisessa vaiheessa, kun muut testit, kuten näkökenttä, koko kentän ERG (ff-ERG) ja OCT ovat normaalit.
• Perimetria: Määrittää näkökenttäpuutoksen asteen ja sitä voidaan käyttää seulontaan ja etenemisen seurantaan.

Toksisen retinopatian tärkeimmät riskitekijät. Uudelleen käytetty, luvalla, American Academy of Ophthalmology.

Histopatologiset muutokset

RPE:n pigmentaation häviäminen, jolloin pigmenttiä sisältäviä soluja kerääntyy verkkokalvon uloimpiin kerroksiin ja fotoreseptorit vaurioituvat ja vähenevät. Elektronimikroskooppisissa tutkimuksissa on havaittu myös verkkokalvon ja erityisesti gangliosolukerroksen vaurioita.

Esiintyvyys ja riskitekijät

Kokonaisesiintyvyydeksi on laskettu erään tutkimuksen mukaan noin 7,5 %, joskin se vaihtelee käytön keston ja päivittäisen annoksen mukaan. Muita toksisuuden riskitekijöitä ovat samanaikainen munuaisten toimintahäiriö ja samanaikainen tamoksifeenin käyttö.

Päivitetyt seulontasuositukset

Seulontatiheys. Uudelleen käytetty, luvalla, American Academy of Ophthalmology.

American Academy of Ophthalmology julkaisi päivitetyt seulontasuositukset vuonna 2016. Merkittävimpiin päivityksiin kuuluivat suositukset aasialaisten potilaiden ekstramakulaarisen alueen seulonnasta ja todelliseen ruumiinpainoon perustuvien suositeltujen vuorokausiannosten tarkistaminen.

• Retinopatian kuvio: Useimmissa silmissä usein parafoveaalinen, vaikkakin aasialaisilla potilailla on usein ekstramakulaarinen vauriokuvio.

• Annostus: Enimmäisvuorokausiannos 5,0 mg/kg todellista ruumiinpainoa HCQ. CQ:n annosvertailut vanhemmassa kirjallisuudessa enimmäisvuorokausiannos 2,3 mg/kg todellista ruumiinpainoa.
• Myrkyllisyysriski: Toksisuusriski on riippuvainen päivittäisestä annoksesta ja käytön kestosta. Suositelluilla annoksilla toksisuusriski on 5 vuoteen saakka alle 1 % ja 10 vuoteen saakka alle 2 %, mutta se nousee lähes 20 %:iin 20 vuoden kuluttua. Kuitenkin 20 vuoden jälkeenkin potilaalla, jolla ei ole toksisuutta, on vain 4 %:n riski muuntua seuraavan vuoden aikana.
  

  Kliiniset tutkimustekniikat. Uudelleen käytetty, luvalla, American Academy of Ophthalmology.

• Tärkeimmät riskitekijät: Suuri annos ja käytön pitkä kesto ovat merkittävimmät riskit. Muita merkittäviä tekijöitä ovat samanaikainen munuaissairaus tai tamoksifeenin käyttö.

• Seulontasuunnitelma: Lähtötilanteen silmänpohjatutkimus on tehtävä olemassa olevan makulopatian poissulkemiseksi, ja silmätutkimusten tiheys sen jälkeen määräytyy samanaikaisten silmäsairauksien mukaan. Viiden vuoden kuluttua hyväksyttäviä annoksia saavien potilaiden, joilla ei ole merkittäviä riskitekijöitä, tulisi aloittaa vuosittainen seulonta.

• Seulontakokeet: Ensisijaiset seulontatestit ovat automaattiset näkökentät ja SD-OCT. Näillä tulisi aasialaisilla potilailla katsoa keskeistä makulaa laajemmalle. mfERG voi antaa objektiivista vahvistusta näkökentille, ja FAF voi osoittaa vaurion topografisesti. Nykyaikaisen seulonnan pitäisi havaita retinopatia ennen kuin se näkyy silmänpohjassa.
• Myrkyllisyys: Retinopatia ei ole palautuva, eikä nykyistä hoitoa ole olemassa. Tunnistaminen varhaisessa vaiheessa (ennen merkittävää RPE:n menetystä) on tärkeää keskeisen näön menetyksen estämiseksi. Kyseenalaiset testitulokset on toistettava tai validoitava lisätoimenpiteillä, jotta vältetään arvokkaan lääkityksen tarpeeton lopettaminen.
• Neuvonta: Potilaille (ja määrääville lääkäreille) on kerrottava toksisuusriskistä, oikeista annostasoista ja säännöllisten vuosittaisten seulontatutkimusten tärkeydestä.

Fenotiatsiinit

Thioridatsiini ja klooripromatsiini ovat kaksi fenotiatsiinilääkeaineryhmään kuuluvaa ainetta, joita käytetään psykoosilääkkeinä skitsofrenian ja muiden psykiatristen sairauksien hoitoon. Tarkkaa toksisuusmekanismia ei tunneta, vaikka siihen saattaa liittyä entsyymihäiriö, joka johtaa epänormaaliin rodopsiinisynteesiin. Tioridatsiinilla on piperidyylisivuketju, ja se aiheuttaa paljon todennäköisemmin toksisuutta kuin klooripromatsiini.

Oireet

Oireita ovat näön hämärtyminen, dyschromatopsia, nyktalopia ja näkökenttäskotomia taudin vaikeusasteesta riippuen.

Oireet

Tioridatsiinin toksisuus. Tämä kuva on alun perin julkaistu Retina Image Bank® -sivustolla. MD Thomas M. Aabergin ja MD Thomas M. Aaberg Jr:n kokoelmista. Mellarilin myrkyllisyys. Retina Image Bank. 2013; Kuvan numero 3674. © American Society of Retina Specialists.

• Early: Normaali tai lievä rakeinen pigmenttiläiskä.

• Keskivaikea: Luonteenomaiset ympyränmuotoiset nummulaariset RPE-katoalueet takapuolelta keskiperefääriin. (Ks. kuva.)
• Myöhäinen: Laajat depigmentaatioalueet, hyperpigmentoituneet plakit, verisuonten heikentyminen ja näköaukon atrofia.

Varhaiset silmänpohjan muutokset etenevät usein lääkkeen lopettamisesta huolimatta. Klooripromatsiini sitoutuu voimakkaasti melaniiniin ja voi aiheuttaa hyperpigmentaatiota myös ihossa, sidekalvolla, sarveiskalvolla ja linssissä. Muita silmävaikutuksia ovat okulogyrinen kriisi, miosis, sykloplegia.

Diagnostinen testaus

• FA: Choriocapillaris-häiriö pigmenttihäiriöalueilla.
• ERG/EOG: ERG:ssä voi näkyä vähentyneitä oskillaatiopotentiaaleja taudin alkuvaiheessa. ERG/EOG ovat molemmat selvästi epänormaaleja pitkälle edenneessä taudissa.

Histopatologia

Fotoreseptoreiden ulompien segmenttien atrofia ja disorganisaatio, johon liittyy sekundaarisesti RPE:n ja choriocapillariksen menetys.

Riskitekijät

Fenotiatsiinilääkeryhmän käyttöön liittyvä retinopatian riski riippuu enemmän päivittäisestä kokonaisannoksesta kuin saadun lääkkeen kumulatiivisesta määrästä. Tioridatsiinin toksisuus alle 800 mg/vrk:n annoksilla on harvinaista, vaikka tapauksia on raportoitu pienemmillä annoksilla useiden vuosien ajan. Suuremmilla annoksilla toksisuus voi ilmetä nopeasti, jopa viikkojen kuluessa. Annoksesta riippumatta tioridatsiinia käyttäviä potilaita on seurattava säännöllisesti toksisuuden merkkien varalta.

Klooripromatsiinin verkkokalvotoksisuus on harvinaista, ja sitä esiintyy tyypillisesti vain annettaessa massiivisia annoksia (ts. >2400 mg/vrk).

Pentosanin makulopatia. Tämä kuva on alun perin julkaistu Retina Image Bank® -sivustolla. John S. King, MD, Kent Zocchi, MD. Valokuvaaja Karin. Pentosan makulopatia. Retina Image Bank. 2018; Kuvan numero 28442. © American Society of Retina Specialists.

Pentosaanipolysulfaattinatrium (PPS)

PPS on pääasiassa interstitiaalisen kystiitin hoitoon käytetty lääke, jonka on äskettäin todettu liittyvän pigmenttimakulopatiaan. Toksisuutta raportoidaan tyypillisesti lääkkeen kroonisen käytön jälkeen (>15 vuotta). Naiset sairastuvat useammin, koska interstitiaalisen kystiitin esiintyvyys on suurempi kuin miehillä. Yleisiä oireita ovat näön hämärtyminen, lukemisvaikeudet, metamorfopsia, parakeskiset skotoomat ja pitkittynyt pimeäadaptaatio. Merkkejä ovat parafoveaaliset pigmenttikerrostumat RPE:n tasolla, vitelliformiset kerrostumat ja paikoittainen paracentraalinen RPE-atrofia, joka muistuttaa kuvion dystrofiaa.

Diagnostinen testaus

• FAF: Pilkullinen hyperautofluoresenssi posteriorisessa navassa, jolla on peripapillaarinen laajeneminen. Hyperfluoresoivat kohdat vastaavat kliinisessä tutkimuksessa havaittuja vitelliformisia leesioita.
• Lähi-infrapunaheijastavuuskuvaus (NIR): Pistemäiset hyperrefleksiiviset alueet, jotka vastaavat kliinisessä tutkimuksessa havaittuja hyperpigmentoituneita alueita.
• SD-OCT: Paikallisia nodulaarisia RPE-eritteitä ja myöhäistä RPE-atrofiaa, johon liittyy verkkokalvon ulomman puolen ohenemista.
• ERG: ff-ERG voi olla normaali, kun otetaan huomioon paikallinen makulopatia. mf-ERG osoittaa vaihtelevaa lievää tai keskivaikeaa heikentymistä kartio- ja sauvavasteissa.
• Perimetria: Voi paljastaa toiminnallisia puutteita, jotka vaihtelevat alentuneista foveaalisista kynnysarvoista suuriin parakeskisiin skotoomiin.

Riskitekijät

PPS:n aiheuttaman toksisuuden riski kasvaa merkittävästi potilailla, jotka ovat altistuneet yli 1500 g:lle. Hoidon ilmoitettu keskimääräinen kesto sairastumisajankohtana oli 15-20 vuotta ja keskimääräinen kumulatiivinen annos 2263-3375,4 g. Jotkut asiantuntijat ovat suositelleet, että seulontaan sisältyisi alkututkimus, johon sisältyisi OCT-, NIR- ja FAF-kuvantaminen, sekä vuosittainen seuranta, vaikka yksimielisiä suuntaviivoja ei ole julkaistu.

MEK:n estäjät

MEK:n estäjän aiheuttamat multifokaaliset seroosiset verkkokalvon irtaumat. Kuva lähteestä Corradetti G, Violanti S, Au A, et al. Wide field retinal imaging and the detection of drug associated retinal toxicity. Int J Ret Vit 2019;5(26). Käyttö Creative Commons CC BY:n mukaisesti.

MEK-estäjät ovat uusi kemoterapeuttisten aineiden luokka, jota käytetään metastaattisen melanooman hoitoon estämällä MEK-entsyymiä. Niitä käytetään usein yhdessä BRAF-estäjien kanssa. Trametinibi, kobimetinibi ja binimetinibi ovat tällä hetkellä FDA:n hyväksymiä lääkkeitä tässä luokassa. Yleisimmin kuvattu MEK:n estäjiin liittyvä silmäsairaus on molemminpuolinen multifokaalinen seroosinen verkkokalvon irtauma, jossa on vähintään yksi fokus, joka ulottuu foveaan. Mekanismin uskotaan johtuvan RPE:n aiheuttamasta toimintahäiriöstä ja sitä seuraavasta subretinaalisen nesteen kertymisestä.

SD-OCT on erittäin hyödyllinen seroosisten irtaumien laajuuden ja sijainnin tarkentamisessa. SD-OCT:ssä nähtävät nesteen ominaisuudet voidaan kuvata kuppimaisiksi, toukkamaisiksi, aaltoileviksi ja halkeileviksi. Näistä piirteistä voi olla apua MEK:n estäjään liittyvien seroosisten irtaumien erottamisessa sentraalisesta seroosisesta chorioretinopatiasta (CSR). Lisäksi MEK:n estäjään liittyvissä seroosisissa irtaumissa ei näy merkkejä suonikalvon poikkeavuuksista, fokaalisista RPE-vaurioista tai vuodosta FAF-, FA- tai SD-OCT-kuvauksessa, kuten CSR:ssä odotettaisiin.

Käynnistyminen voi tapahtua päivistä viikkoihin hoidon aloittamisen jälkeen. Näköoireet ovat tyypillisesti minimaalisia, ja neste häviää usein spontaanisti. Pysyvissä tapauksissa lääkkeen lopettaminen johtaa yleensä täydelliseen paranemiseen.

Vaskulaarinen vaurio

Vaihtelevat aineet voivat aiheuttaa toksisuutta vaurioittamalla verkkokalvon verisuonia joko suoraan hiukkasten tukkimalla verisuonia, indusoimalla hyperkoaguloituvan tilan tai molemmilla. Verkkokalvon verisuonistoa vaurioittavia lääkeaineita ovat mm. alkyloivat aineet (sisplatiini, BCNU), talkki, suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, intravitreaaliset aminoglykosidit, intrakameraalinen vankomysiini, interferoni, takrolimuusi, gemsitabiini, metamfetamiini/kokaiini, ergot-alkaloidit ja käsikauppalääkkeinä myytävä fenyylipropranolamiini.

Talkki-retinopatia. Tämä kuva on alun perin julkaistu Retina Image Bank® -sivustolla. Allen Chiang, MD. Talkki retinopatia. Retina Image Bank. 2012; Kuvan numero 811. © the American Society of Retina Specialists.

Talkki

Talkkiretinopatiaa esiintyy tyypillisesti suonensisäisten huumeiden väärinkäyttäjillä, jotka murskaavat suun kautta otettavia lääkkeitä, jotka sisältävät talkkia inertiksi täyteaineeksi, ja ruiskuttavat sitä suonensisäisesti. Talkkihiukkaset jäävät keuhkoverisuonistoon ja kulkeutuvat lopulta verkkokalvon päävaltimoihin. Tyypillistä on, että loppuarterioleissa sijaitsevat kiiltävät kiteet. Voi kehittyä iskeeminen retinopatia, jossa kapillaarinen nonperfuusio, mikroaneurysmien muodostuminen, pumpulivillatäplät, laskimosilmukat ja lopulta neovaskularisaatio voivat kehittyä.

Aminoglykosidiantibiootit (intravitreaaliset)

Aminoglykosidiantibioottien intravitreaalinen injektio on erittäin toksinen takasegmentille. Gentamisiini on toksisin aminoglykosidi, jota seuraavat tobramysiini ja amikasiini. Silmänpohjakuvassa nähdään verkkokalvon sisäisiä verenvuotoja, verkkokalvon turvotusta, pumpulivillatäpliä, valtimoiden ahtautumista, laskimoiden helmeilyä ja vakavia verkkokalvon infarkteja. Patologia osoittaa granulosyyttien tukkivan verkkokalvon verisuoniston. OCT osoittaa akuutisti verkkokalvon sisäisen turvotuksen ja sen jälkeisen ohenemisen.

Tekijöitä, jotka voivat pahentaa toksisuutta, ovat muun muassa intravitreaalinen injektio, jossa neulan viiste on suunnattu kohti takapuolta, ja lisääntynyt injektionopeus. Potilaille, joille annetaan tahaton injektio, on tehtävä välitön pars plana vitrektomia ja huuhtelu. Leikkauksen jälkeen heidät on asetettava pystyasentoon, jotta painovoima ei ohjaisi jäljellä olevia lääkemolekyylejä takasegmenttiin.

Hemorraginen okklusiivinen verkkokalvon vaskuliitti intrakameraalisen vankomysiinin antamisen jälkeen. © 2020 American Academy of Ophthalmology

Vankomysiini (intrakameraalinen)

Intrakameraalisen vankomysiinin on raportoitu aiheuttavan verenvuotoa aiheuttavaa okklusiivista verkkokalvon vaskuliittia sen jälkeen, kun sitä on käytetty endoftalmitiittiprofylaksiana kaihileikkauksen lopussa. Mekanismin uskotaan liittyvän harvinaiseen tyypin IV yliherkkyysreaktioon, joka aiheuttaa verisuonten endoteelin vaurioitumisen noin viikon kuluttua antamisesta. Kliininen tutkimus osoittaa verkkokalvon sisäistä verenvuotoa, verisuonten tukkeutumista ja verkkokalvon iskemiaa. Ennuste on usein huono, vaikka varhainen tunnistaminen ja hoito voivat johtaa parempiin tuloksiin. Hoitoon kuuluvat suuriannoksiset kortikosteroidit, viruslääkitys, anti-VEGF-injektiot ja pars plana vitrektomia.

Interferoni

Interferonia käytetään erilaisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa. Systeemiseen hoitoon on liittynyt pumpulipilkkuja, verkkokalvon sisäisiä verenvuotoja, laskimotukoksia, valtimotukoksia, CME:tä ja iskeemistä optista neuropatiaa. Tarkkaa toksisuusmekanismia ei tunneta, mutta sen uskotaan liittyvän verkkokalvon mikroverenkierron heikkenemiseen. Näöntarkkuus ei yleensä heikkene, jos esiintyy vain vanulappuja ja verkkokalvon verenvuotoja. Muutokset ilmenevät tyypillisesti 4-8 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen ja häviävät yleensä hoidon lopettamisen jälkeen. Potilailla, joilla oli perussairauksia, kuten diabetes tai verenpainetauti, oli suurempi riski sairastua retinopatiaan.

Kystoidinen makulaödeema (CME)

Vaihtelevat aineet voivat aiheuttaa kystoidista makulaödeemaa, mukaan lukien paikallisesti käytettävä adrenaliini, nikotiinihappo, paikallisesti käytettävä latanoprost, antimikrotubuluslääkkeet (paklitakseli, doketakseli), fingolimodi, imatinibi, glitatsonit (rosiglitatsoni, pioglitatsoni) ja trastutsumabi. Huomionarvoista on, että nikotiinihapolla ja antimikrotubuluslääkkeillä paklitakselilla ja doksetakselilla havaittu CME ei vuoda FA:lla. Useimmissa tapauksissa CME häviää, kun lääkitys lopetetaan. Tapauksissa, joissa CME on refraktorinen tai aiheuttavaa ainetta ei voida lopettaa, CME:n hoitoon voidaan kokeilla erilaisia hoitomuotoja, kuten paikallisia tulehduskipulääkkeitä, subtenonisia tai intravitreaalisia kortikosteroideja ja paikallisia tai suun kautta otettavia hiilihappoanhydraasin estäjiä.

Kiteinen retinopatia

Kts. edellinen kohta.

Tamoksifeenin kiteinen retinopatia. Tämä kuva on alun perin julkaistu Retina Image Bank® -sivustolla. David Callanan, MD. Tamoksifeenin myrkyllisyys. Retina Image Bank. 2014; Kuvan numero 15791. © the American Society of Retina Specialists.

Tamoksifeeni

Tamoksifeeni on anti-estrogeenilääke, jota käytetään tiettyjen syöpätyyppien hoitoon. Verkkokalvon toksisuus koostuu verkkokalvon sisäisistä kiteisistä laskeumista, makulaturvotuksesta ja pistemäisistä pigmenttimuutoksista. Sarveiskalvotoksisuuteen voi kuulua vortex-keratopatiaa. Näöntarkkuus ja värinäkö voivat heikentyä. Lisäkokeista voi olla apua diagnoosin tekemisessä ja tämän kokonaisuuden erottamisessa tyypin 2 makulaarisesta telangiektasiasta, joka voi alkuvaiheessa näyttää samankaltaiselta kuin tamoksifeenin retinopatia.

• OCT: hyperheijastavia pistemäisiä leesioita verkkokalvon sisäosassa CME:n kanssa tai ilman sitä; varhaisvaiheessa voi näkyä foveaalinen kysta, joka on samankaltainen kuin makulaarisen telangiektasian tyypissä 2
• FA: CME:n kanssa sopusoinnussa olevaa myöhäistä fokaalista värjäytymistä makulassa
• FAF: normaali tai makulan hypofluoresenssi, johon liittyy foveaalista hyperfluoresenssia
• ERG: alentuneet fotooppiset ja skotooppiset a- ja b-aaltojen amplitudit
• EOG: saattaa näkyä alentunutta Ardenin suhdelukua

Myrkyllisyys ilmenee tyypillisesti 2 – 3 vuoden kuluttua, joskin se riippuu vuorokausiannoksesta. Suuret annokset (60-100 mg/vrk) voivat ilmetä jo 1 vuoden kuluttua hoidon aloittamisesta, kun taas pienempien annosten (10-20 mg/vrk) ilmeneminen voi kestää vuosia. Potilailla, joilla on korkea BMI ja dyslipidemia, on suurempi riski sairastua tamoksifeenin retinopatiaan.

Näön toiminta ja makulaturvotus paranevat tyypillisesti lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen, vaikka kiteiset kerrostumat säilyvät. Pysyvää makulaturvotusta voidaan hoitaa intravitreaalisella anti-VEGF-hoidolla, intravitreaalisilla kortikosteroideilla tai suun kautta otettavilla hiilihappoanhydraasin estäjillä.

Kantaksantiinikiteinen retinopatia. Tämä kuva on alun perin julkaistu Retina Image Bank® -sivustolla. Alex P. Hunyor, MD. Kantaksantiinimakulopatia RE. Retina Image Bank. 2013; Kuvan numero 3347. © the American Society of Retina Specialists.

Kantaksantiini

Kantaksantiini on luonnossa esiintyvä karotenoidi, jota voidaan käyttää elintarvikkeiden väriaineena, vitiligon/valoherkkyyshäiriöiden hoidossa ja parkitusaineena. Suurilla annoksilla (kokonaisannos >19 g 2 vuoden aikana) on kuvattu rengasmainen pinnallisten kelta-oranssien kiteiden kerrostuma. Vaikka kiteitä on kliinisesti havaittu vain takasegmentissä, histopatologisesti kiteitä on havaittu koko verkkokalvon sisäosassa ja sädekehässä. Useimmat potilaat ovat tyypillisesti oireettomia ja heidän FA:nsa on normaali. Kun hoito lopetetaan, kiteet voivat hävitä hitaasti 20 vuoden kuluessa.

Metoksifluraani

Metoksifluraani on inhaloitava anesteetti. Jos sitä käytetään pitkään, kalsiumoksalaattikiteitä voi kertyä munuaisiin ja muihin kudoksiin. Näitä kellanvalkoisia pistemäisiä kiteitä esiintyy posteriorisessa navassa ja periarteriaalisesti. Histologisesti niitä esiintyy verkkokalvon sisäosassa ja RPE:ssä.

Checkpoint-inhibiittorit

Checkpoint-inhibiittorit ovat kohdennettu syövän immunoterapian muoto, jolla pyritään aktivoimaan immuunijärjestelmä syöpäsoluja vastaan. Niitä ovat tällä hetkellä ipilimumabi, pembrolitsumabi, nivolumabi, tsemiplimabi, atetsolitsumabi, avelumabi, durvalumabi. Suurin osa silmän haittavaikutuksista liittyy indusoituihin autoimmuunireaktioihin. Yleisimpiä okulaarisia haittavaikutuksia ovat kuivasilmäisyysoireyhtymä ja myasthenia gravis -tyyppinen okulaarinen myopatia. Takimmaisessa segmentissä yleisin ilmenemismuoto on uveiitti, tyypillisesti etummainen uveiitti, johon liittyy tai johon ei liity CME:tä, vaikka myös takimmaista uveiittia, panuveiittia, verkkokalvon vaskuliittia, seroosisia verkkokalvon irtaumia ja muita on kuvattu. Hoitona voi olla paikallinen, paikallinen tai systeeminen kortikosteroidihoito tulehduksen vakavuudesta riippuen. Potilasta on hoidettava tiiviisti onkologin kanssa.

BRAF-inhibiittorit

BRAF-inhibiittorit ovat pienimolekyylisiä inhibiittoreita, jotka kohdistuvat BRAF-proteiiniin ja joita käytetään metastaattisen ihon melanooman hoidossa. Niitä. voidaan käyttää yhdessä MEK-estäjien kanssa. Yleisimmin raportoitu haittavaikutus on anteriorinen uveiitti, vaikka myös panuveiittia ja Vogt-Koyanagi-Haradan (VKH) kaltaista uveiittia on raportoitu. Tulehduksen hoitoon kuuluvat paikalliset, paikalliset tai systeemiset kortikosteroidit. Jos näön heikkeneminen on vakavaa ja hallitsematonta, lääke voidaan lopettaa.

Rifabutiini hypopyon uveiitti. Kuva lähteestä Smith WM, Reddy MG, Hutcheson KA, et al. Rifabutiiniin liittyvä hypopyon uveiitti ja verkkokalvon vaskuliitti, jonka taustalla on akuutti myelooinen leukemia. J Ophthal Inflammation Infect 2012;2:149-152. Käyttö Creative Commons CC BY:n mukaisesti.

Rifabutiini

Rifabutiinia käytetään levinneen Mycobacterium avium-complex -infektion hoitoon ja ehkäisyyn. Suuremmilla annoksilla (300 – >450 mg/vrk) hoidettujen potilaiden vähemmistölle voi kehittyä uveiitti 2 viikon – 14 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Uveiitti on yleensä molemminpuolinen, etupuolinen ja voi aiheuttaa hypopyonia, joka simuloi infektioperäistä endoftalmiittia. Systeeminen flukonatsoli, klaritromysiini ja proteaasinestäjät voivat voimistaa toksisuutta, koska ne estävät rifabutiinin metaboliaa CYP450-järjestelmän kautta. Hoitoon voi kuulua kortikosteroidit, lääkeannoksen säätäminen tai lääkkeen käytön lopettaminen.

sidofoviiri

Sidofoviiri on nukleotidianalogi, joka estää viruksen DNA-polymeraasia ja jota käytetään CMV-retiniitin hoidossa. Laskimonsisäiseen ja intravitreaaliseen tsidofoviiriin on liittynyt anteriorista uveiittia, hypotoniaa ja näön menetystä. Potilailla, joilla on matala CD4-arvo ja korkeampi viremia antiretroviraalisen hoidon yhteydessä, on suurentunut riski sairastua tsidofoviiriin liittyvään uveiittiin. Se on yhdistetty myös lisääntyneeseen riskiin saada uveiitti, joka johtuu immuunijärjestelmän palautumisesta. Hoito kohdistuu tulehduksen hallintaan ja hypotonian ehkäisyyn, mukaan lukien paikalliset kortikosteroidit, sykloplegit, ibopamiini ja suun kautta otettava probenesidi.

Sulfa-johdannaiset

Sulfa-johdannaiset voivat aiheuttaa idiosynkraattisen reaktion, johon liittyy sädekehän turvotusta, suonikalvon effuusiota tai molempia, minkä seurauksena linssin ja silmänpohjan kalvon etummainen liike ja siitä johtuva likinäköisyys ja verkkokalvon poimut. Verkkokalvon poimuja esiintyy tyypillisesti nuorilla potilailla. Oireet häviävät yleensä, kun aiheuttavan lääkityksen käyttö lopetetaan. Tähän lääkeryhmään kuuluvia lääkkeitä ovat sulfa-antibiootit, asetatsolamidi, klorthalidoni, disotiatsidi, etoksisolamidi, hydroklooritiatsidi, metronidatsoli, sulfonamidi, topiramaatti ja triamtereeni.

Alkyylinitriitit

Poppersin makulopatia. Kuva lähteestä Borrelli E, Sacconi R, Querques G. Middle-aged Man With Foveal Photoreceptor Loss. JAMA Ophthalmol. 2019;137(11):1325-1326. Käyttö CC-BY-lisenssin luvalla.

Alkyylinitriitit ovat ryhmä haihtuvia hengitettäviä väärinkäytettäviä aineita, jotka tunnetaan puhekielessä nimellä ”poppers”. Useimmissa tunnistetuissa tapauksissa on kyse yhdisteestä isopropyylinitriitti. Myrkyllisyyden ajatellaan johtuvan massiivisesta typpioksidin vapautumisesta, joka aiheuttaa fotoreseptorivaurioita.

Potilailla voi esiintyä alentunutta keskeistä näöntarkkuutta, sentraalista skotoomaa, metamorfopsiaa ja fosfeeneja, ja kliininen tutkimus vaihtelee normaalista keltaisiin foveaalisiin vaurioihin. SD-OCT on erittäin hyödyllinen diagnoosin tekemisessä, ja se voi paljastaa subfoveaaliset vauriot, jotka vaihtelevat IS/OS-rajapinnan rikkoutumisesta vitelliformin kaltaisiin vaurioihin ja IS/OS-mikroaukkovikaan. Ulkonäkö voi olla samankaltainen kuin valovaurion seurauksena. Vaurio voi korjaantua osittain ja joskus kokonaan, kun huumeiden väärinkäyttö lopetetaan.

ALK:n estäjät

ALK:n estäjät ovat uusi solunsalpaajahoitomuoto, joka estää ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä esiintyvää ALK-entsyymiä. Niihin kuuluvat kritsotinibi, seritinibi, alectinibi, brigatinibi, lorlatinibi. Varhaiset kliiniset tutkimustiedot osoittivat, että yleisin haittavaikutus oli heikentynyt valo-/pimeäadaptaatio, johon liittyi näköilmiöitä, jotka paranivat hoidon keston myötä.

Lisälähteet

• Lääkkeiden aiheuttamien silmän haittavaikutusten kansallinen rekisteri
• Ryan’s Retina, 7. painos.

1. Ramsey MS, Fine BS. Klorokiinin toksisuus ihmisen silmässä. Histopatologisia havaintoja elektronimikroskoopilla. American journal of ophthalmology. 1972;73(2):229-235.
2. Xu C, Zhu L, Chan T, et al. Chloroquine and Hydroxychloroquine Are Novel Inhibitors of Human Organic Anion Transporting Polypeptide 1A2. J Pharm Sci. 2016;105(2):884-890.
3. Ehrenfeld M, Nesher R, Merin S. Delayed-onset chloroquine retinopathy. The British journal of ophthalmology. 1986;70(4):281-283.
4. Mahon GJ, Anderson HR, Gardiner TA. Klorokiini aiheuttaa lysosomaalisia toimintahäiriöitä hermoverkkoperäisessä verkkokalvossa ja vaikutukset retinopatiaan. Curr Eye Res. 2003;28:277-284.
5. Ivanina TA, Zueva MV, Lebedeva MN, Bogoslovsky AI, Bunin AJ. Klorokiinin aiheuttamat ultrastruktuuriset muutokset rotan ja kissan verkkokalvossa ja pigmenttiepiteelissä. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1983;220(1):32-38.
6. Rosenthal AR, Kolb H, Bergsma D, Huxsoll D, Hopkins JL. Klorokiiniretinopatia rhesusapinalla. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1978;17(12):1158-1175.
7. 7.0 7.1 Klorokiini- ja hydroksiklorokiiniretinopatian seulontasuositukset, tarkistettu 2016. The Ophthalmic News and Education Network, American Academy of Ophthalmology. https://www.aao.org/clinical-statement/revised-recommendations-on-screening-chloroquine-h. Accessed December 17, 2018.
8. Wetterholm DH, Winter FC. Klorokiinin verkkokalvotoksisuuden histopatologia. Arch Ophthalmol. 1964;71:82-87.
9. Ramsey MS, Fine BS. Klorokiinin toksisuus ihmisen silmässä. Histopatologisia havaintoja elektronimikroskoopilla. American journal of ophthalmology. 1972;73(2):229-235.
10. Melles RB, Marmor MF. Toksisen retinopatian riski pitkäaikaista hydroksiklorokiinihoitoa saavilla potilailla. JAMA Ophthalmol. 2014;132(12):1453-1460.
11. Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy, Revised 2016. The Ophthalmic News and Education Network, American Academy of Ophthalmology. https://www.aao.org/clinical-statement/revised-recommendations-on-screening-chloroquine-h. Accessed December 17, 2018.
12. Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy, Revised 2016. The Ophthalmic News and Education Network, American Academy of Ophthalmology. https://www.aao.org/clinical-statement/revised-recommendations-on-screening-chloroquine-h. Accessed December 17, 2018.
13. Bonting SL, Caravaggio LL, Canady MR. Tutkimuksia natriumkaliumin aktivoimasta adenosiinitrifosfataasista. X Occurrence in retinal sauvoissa ja suhde rodopsiiniin Exp Eye Res. 1964;3 SRC – GoogleScholar:47-56.
14. Cerletti A, Taeschler M, Weidmann H. Farmakologiset tutkimukset hydroksiindolialkyyliamiinien rakenne-aktiivisuussuhteesta. Advances in pharmacology. 1968;6(Pt B):233-246.
15. Miller FS, Bunt-Milam AH, Kalina RE. Kliinis-ultrastrukturaalinen tutkimus tioridatsiinin retinopatiasta. Ophthalmology. 1982;89(12):1478-1488.
16. Wang D, Au A, Gunnemann F, et al. Pentosaaniin liittyvä makulopatia: esiintyvyys, seulontaohjeet ja löydösten kirjo prospektiivisen multimodaalisen analyysin perusteella. Can J Ophthalmol. 2020
17. Hanif AM, Armenti ST, Taylor SC, et al. Phenotypic Spectrum of Pentosan Polysulfate Sodium-Associated Maculopathy: A Multicenter Study. JAMA Ophthalmol. 2019.
18. Hadad A, Helmy O, Leeman S, Schaal S. A Novel Multimethod Image Analysis to Quantify Pentosan Polysulfate Sodium Retinal Toxicity. Ophthalmology. 2019.
19. Francis JH, Habib LA, Abramson DH, et al. Clinical and Morphologic Characteristics of MEK Inhibitor-Associated Retinopathy: Differences from Central Serous Chorioretinopathy. Ophthalmology. 2017;124(12):1788-1798.
20. AtLee WE. Talkki- ja maissitärkkelysemboliat huumeiden väärinkäyttäjien silmissä. JAMA. 1972;219(1):49-51.
21. Peyman GA, Vastine DW, Crouch ER. Intravitreaalisten antibioottien kliininen käyttö bakteeriendoftalmiitin hoidossa. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1974;78:862-875.
22. Zachary IG, Forster RK. Kokeellinen intravitreaalinen gentamysiini. American journal of ophthalmology. 1976;82(4):604-611.
23. Witkin AJ, Chang DF, Jumper JM, et al. Vancomycin-Associated Hemorrhagic Occlusive Retinal Vasculitis: Clinical Characteristics of 36 Eyes. Ophthalmology. 2017;124(5):583-595.
24. Raza A, Mittal S, Sood GK. Interferoniin liittyvä retinopatia kroonisen C-hepatiitin hoidon aikana: systemaattinen katsaus. J Viral Hepat. 2013;20(9):593-599.
25. Kim HA, Lee S, Eah KS, Yoon YH. Tamoksifeenin retinopatian esiintyvyys ja riskitekijät. Ophthalmology. 2019.
26. Lonn LI. Kantaksantiinin retinopatia. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 1987;105(11):1590-1591.
27. Novak MA, Roth AS, Levine MR. Kalsiumoksalaatti-retinopatia, joka liittyy metoksifluraanin väärinkäyttöön. Retina (Philadelphia, Pa). 1988;8(4):230-236.
28. Dalvin LA, Shields CL, Orloff M, Sato T, Shields JA. CHECKPOINT INHIBITOR IMMUNE THERAPY: Systemic Indications and Ophthalmic Side Effects. Retina. 2018;38(6):1063-1078.
29. Venkat AG, Arepalli S, Sharma S, ym. syöpähoitoon liittyvän uveiitin paikallishoito: Tapaussarja ja kirjallisuuskatsaus. Br J Ophthalmol. 2019.
30. Saha N, Bansal S, Bishop F, McWhinney P. Bilateraalinen hypopyoni ja vitriitti liittyen rifabutiinihoitoon itrakonatsolia käyttävällä immunokompetentilla potilaalla. Eye (Lontoo, Englanti). 2009;23(6):1481.
31. Lin HC, Lu PL, Chang CH. Rifabutiinin ja lopinaviirin/ritonaviirin (Kaletra) samanaikaiseen antoon liittyvä uveiitti. In: Eye (Lond). Vol 21. England2007:1540-1541.
32. Tacconelli E, Tumbarello M, Rabagliati R, et al. Correlation between cidofovir-associated uveitis and failing immunorestoration during HAART. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003;22(2):114-117.
33. Wang L, Damji KF, Chialant D, Hodge WG. Hypotonia laskimonsisäisen tsidofoviirihoidon jälkeen sytomegalovirusretiniitin hoidossa. Canadian journal of ophthalmology Journal canadien d’ophtalmologie. 2002;37(7):419-422.
34. Ryan EH, Jr., Jampol LM. Lääkkeen aiheuttama akuutti ohimenevä likinäköisyys, johon liittyy verkkokalvon poimuja. Retina. 1986;6(4):220-223.
35. Gruener AM, Jeffries MA, El Housseini Z, Whitefield L. Poppersin makulopatia. Lancet. 2014;384(9954):1606.
36. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastisen lymfoomakinaasin esto ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä. N Engl J Med. 2010;363(18):1693-1703.