VAROITUKSET

Sisältyy osana ”VAROTOIMENPITEET”-osioon

VAROTOIMENPITEET

Anaphylaxia

Myyntiä edeltäneiden kliinisten lääketutkimusten aikana raportoitiin anafylaksia 6:n taajuudella.5 % (8/123) potilaista, joita hoidettiin KRYSTEXXA:lla 2 viikon välein, ja 4,8 % (6/126) 4 viikon välein tapahtuvassa annostelussa. Plaseboa saaneilla potilailla ei esiintynyt yhtään anafylaksiaa. Anafylaksia ilmeni yleensä 2 tunnin kuluessa hoidosta. Anafylaksian diagnostiset kriteerit olivat iho- tai limakalvokudosvaurio ja joko hengitystievaurio ja/tai alentunut verenpaine liitännäisoireineen tai ilman niitä sekä ajallinen yhteys KRYSTEXXA- tai lumelääkeinjektioon ilman muuta tunnistettavaa syytä. Ilmenemismuotoja olivat muun muassa hengityksen vinkuminen, suun tai kielen alueen turvotus tai hemodynaaminen epävakaus, johon saattoi liittyä ihottumaa tai nokkosihottumaa tai ei. Tapauksia esiintyi potilailla, joita esihoidettiin yhdellä tai useammalla annoksella suun kautta otettavaa antihistamiinia, suonensisäistä kortikosteroidia ja/tai parasetamolia. Tämä esihoito on saattanut himmentää tai peittää anafylaksian oireet tai merkit, minkä vuoksi ilmoitettu esiintymistiheys saattaa olla aliarvioitu.

KRYSTEXXAa on annettava terveydenhuollossa sellaisten terveydenhuollon ammattilaisten toimesta, jotka ovat valmistautuneet anafylaksian hoitoon. Potilaita on esihoidettava antihistamiineilla ja kortikosteroideilla.Anafylaksiaa voi esiintyä minkä tahansa infuusion yhteydessä, myös ensimmäisen infuusion yhteydessä, ja se ilmenee yleensä 2 tunnin kuluessa infuusiosta. Viivästyneen tyyppisiä yliherkkyysreaktioita on kuitenkin myös raportoitu.Potilaita on seurattava tiiviisti anafylaksian varalta asianmukaisen ajan KRYSTEXXA:n antamisen jälkeen. Potilaille on kerrottava anafylaksian oireista ja merkeistä ja heitä on ohjeistettava hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos anafylaksiaa ilmenee terveydenhuollosta kotiutumisen jälkeen.

Anafylaksiariski on suurempi potilailla, joiden virtsahappopitoisuus nousee yli 6 mg/dl:aan,erityisesti silloin, kun havaitaan kaksi peräkkäistä yli 6 mg/dl:n tasoa. Seerumin virtsahappotasoja on seurattava ennen infuusioita ja harkittava hoidon keskeyttämistä, jos tasot nousevat yli 6 mg/dl:aan. Koska on mahdollista, että suun kautta otettavan virtsahappoa alentavan hoidon ja KRYSTEXXA-hoidon samanaikainen käyttö saattaa mahdollisesti tyrehdyttää seerumin virtsahappopitoisuuden nousua, on suositeltavaa, että ennen KRYSTEXXA-hoidon aloittamista potilaat lopettavat suun kautta otettavat virtsahappoa alentavat lääkkeet ja että he eivät aloita hoitoa suun kautta otettavilla virtsahappoa alentavilla lääkkeillä samalla kun he ottavat KRYSTEXXAa.

Infuusioreaktiot

Valmistelua edeltäneiden kontrolloitujen kliinisten tutkimusten aikana infuusioreaktioita raportoitiin 26 %:lla potilaista, joita hoidettiin KRYSTEXXA 8 mg:lla 2 viikon välein, ja 41 %:lla potilaista, joita hoidettiin KRYSTEXXA 8 mg:lla 4 viikon välein, verrattuna 5 %:iin lumelääkkeellä hoidetuista potilaista. Näitä infuusioreaktioita esiintyi potilailla, joita oli esihoidettu suun kautta otettavalla antihistamiinilla, suonensisäisellä kortikosteroidilla ja/tai parasetamolilla.Tämä esihoito on saattanut himmentää tai peittää infuusioreaktioiden oireita tai merkkejä, minkä vuoksi raportoitu esiintymistiheys saattaa olla aliarvioitu.

Näiden reaktioiden ilmenemismuotoja olivat nokkosihottuma (esiintymistiheys 10,6 %), hengenahdistus (esiintymistiheys7,1 %), epämukava olo rintakehässä (esiintymistiheys 9,5 %), rintakipu (esiintymistiheys 9,5 %), eryteema (esiintymistiheys9,5 %) ja kutina (esiintymistiheys 9,5 %). Nämä ilmenemismuodot ovat päällekkäisiä anafylaksian oireiden kanssa, mutta niitä ei esiintynyt yhdessä potilaassa niin paljon, että ne olisivat täyttäneet kliiniset kriteerit anafylaksian diagnosoimiseksi. Infuusioreaktioiden ajatellaan johtuvan erilaisten välittäjäaineiden, kuten sytokiinien, vapautumisesta. Infuusioreaktioita esiintyi milloin tahansa hoitojakson aikana, ja noin3 % niistä esiintyi ensimmäisen infuusion yhteydessä, ja noin 91 % esiintyi infuusion aikana.

KRYSTEXXAa on annettava terveydenhuollossa sellaisten terveydenhuollon tarjoajien toimesta, jotka ovat valmistautuneet infuusioreaktioiden hallintaan. Potilaita on esihoidettava antihistamiineilla ja kortikosteroideilla.KRYSTEXXAa on infusoitava hitaasti vähintään 120 minuutin ajan. Jos infuusioreaktio ilmenee, infuusiota on hidastettava tai se on keskeytettävä ja aloitettava uudelleen hitaammalla nopeudella.

Infuusioreaktion riski on suurempi potilailla, joiden virtsahappopitoisuus nousee yli 6 mg/dl:n, erityisesti silloin, kun havaitaan kaksi peräkkäistä yli 6 mg/dl:n pitoisuutta. Seerumin virtsahappotasoja on seurattava ennen infuusioita ja harkittava hoidon keskeyttämistä, jos tasot nousevat yli 6 mg/dl:aan. Koska on mahdollista, että suun kautta otettavan virtsahappoa alentavan hoidon ja KRYSTEXXA-hoidon samanaikainen käyttö saattaa mahdollisesti tyrehdyttää seerumin virtsahappopitoisuuden nousua, on suositeltavaa, että ennen KRYSTEXXA-hoidon aloittamista potilaat lopettavat suun kautta otettavat virtsahappoa alentavat lääkkeet ja että he eivät aloita hoitoa suun kautta otettavilla virtsahappoa alentavilla aineilla KRYSTEXXA-hoidon aikana.

G6PD-puutokseen liittyvä hemolyysi ja methemoglobinemia

Hengenvaarallisia hemolyyttisiä reaktioita ja methemoglobinemiaa on raportoitu KRYSTEXXA:n käytön yhteydessä potilailla, joilla on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos. Hemolyysin ja methemoglobinemian riskin vuoksi KRYSTEXXAa ei saa antaa potilaille, joilla on G6PD-puutos. Seulotaan potilaat, joilla on G6PD-puutoksen riski, ennen KRYSTEXXA-hoidon aloittamista. Esimerkiksi afrikkalaisilla, Välimeren alueen (mukaan lukien Etelä-Eurooppa ja Lähi-Itä) ja Etelä-Aasian syntyperää olevilla potilailla on suurentunut G6PD-puutoksen riski.

Kihtipuuskat

Kontrolloidun hoitojakson aikana KRYSTEXXA:lla tai lumelääkkeellä kihtipuuskien ilmaantumistiheys oli suuri kaikissa hoitoryhmissä, mutta enemmän KRYSTEXXA-hoidon yhteydessä kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana, ja se väheni seuraavien kolmen hoitokuukauden aikana. Niiden potilaiden prosenttiosuudet, joilla oli jokin kihtikohtaus kolmen ensimmäisen kuukauden aikana, olivat 74 %, 81 % ja 51 % KRYSTEXXA 8 mg 2 viikon välein, KRYSTEXXA 8 mg 4 viikon välein ja lumelääke vastaavasti. Niiden potilaiden prosenttiosuudet, joilla esiintyi minkäänlaista pahenemisvaihetta seuraavien 3 kuukauden aikana, olivat 41 %, 57 % ja 67 % KRYSTEXXA 8 mg 2 viikon välein, KRYSTEXXA 8 mg 4 viikon välein ja lumelääkkeellä. Potilaat saivat kihtipuuskan puhkeamisen ehkäisyä kolkisiinilla ja/tai steroideihin kuulumattomilla tulehduskipulääkkeillä (NSAID) vähintään viikkoa ennen KRYSTEXXA-hoidon aloittamista.

Kihtipuuskia voi esiintyä KRYSTEXXA-hoidon aloittamisen jälkeen. Kihtipuuskien lisääntymistä on usein havaittu antihyperurikemiallisen hoidon aloittamisen yhteydessä, mikä johtuu seerumin muuttuvista virtsahappotasoista, jotka johtavat uraatin mobilisoitumiseen kudoskerrostumista. Kihtipurkauksen ennaltaehkäisyä ei-steroidisella tulehduskipulääkkeellä (NSAID) tai kolkisiinilla suositellaan aloitettavaksi vähintään 1 viikko ennen KRYSTEXXA-hoidon aloittamista ja kestämään vähintään 6 kuukautta, ellei se ole lääketieteellisesti vasta-aiheista tai ellei sitä siedetä.KRYSTEXXA-hoitoa ei tarvitse keskeyttää kihtipurkauksen vuoksi. Kihtipuuskaa on hoidettava samanaikaisesti yksittäiselle potilaalle sopivalla tavalla.

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta

KRYSTEXXAa ei ole tutkittu virallisesti potilailla, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, mutta joillakin potilailla kliinisissä tutkimuksissa esiintyi sydämen vajaatoiminnan pahenemista. Tutkimusten aikana ilmeni kaksi sydämen vajaatoiminnan pahenemisvaihetta potilailla, jotka saivat hoitoa KRYSTEXXA 8 mg:lla 2 viikon välein. Lumelääkettä saaneilla potilailla ei raportoitu yhtään tapausta. Neljällä koehenkilöllä ilmeni jo olemassa olevan kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan pahenemisvaihe, kun he saivat KRYSTEXXA 8 mg:aa 2 viikon välein avoimen jatkotutkimuksen aikana.

Käytettäessä KRYSTEXXAa potilaille, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, on noudatettava varovaisuutta ja potilaita on seurattava tarkasti infuusion jälkeen.

Uudelleenhoito KRYSTEXXA:lla

Kontrolloituja tutkimustietoja KRYSTEXXA:n uudelleenhoidon turvallisuudesta ja tehosta sen jälkeen, kun hoito on keskeytetty yli 4 viikoksi, ei ole saatavilla. KRYSTEXXA:n immunogeenisuuden vuoksi uusintahoitoa saavilla potilailla saattaa olla suurentunut anafylaksian ja infuusioreaktioiden riski.Siksi potilaita, jotka saavat uusintahoitoa lääkkeettömän tauon jälkeen, on seurattava huolellisesti .

Nonkliininen toksikologia

Karsinogeneesi, mutageneesi, hedelmällisyyden heikentyminen

Pitkäkestoisia eläinkokeita ei ole tehty pegloksikaasin karsinogeenisen potentiaalin arvioimiseksi.

Pegloksikaasin genotoksista potentiaalia ei ole arvioitu.

Rotilla ei ollut viitteitä hedelmällisyyden heikkenemisestä peglotsiaasiannoksilla, jotka olivat enintään 40 mg/kg (noin 50-kertainen MRHD-arvo mg/m2-perusteella) joka toinen päivä.

Käyttö erityisryhmissä

Raskaus

Riskien yhteenveto

Riskien yhteenveto

Riskien yhteenveto

Krystexa:n käytöstä raskaana olevilla naisilla ei ole olemassa riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia.Eläimillä tehtyjen lisääntymistutkimusten perusteella ei havaittu rakenteellisia poikkeavuuksia, kun pegloktaasia annettiin ihonalaisena injektiona tiineille rotille ja kaneille organogeneesin aikana annoksilla, jotka olivat 50- ja 75-kertaiset ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (MRHD) nähden. Sikiön ja pentujen keskimääräisen ruumiinpainon vähenemistä havaittiin noin 50- ja 75-kertaisella MRHD-annoksella.

Kaikkeen raskauteen liittyy synnynnäisen epämuodostuman, menetyksen tai muun haitallisen seurauksen riski. USA:n väestössä suurten synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon arvioitu taustariski kliinisesti tunnustetuissa raskauksissa on 2-4 % ja 15-20 %. Rotilla tai kaneilla ei havaittu merkkejä rakenteellisista poikkeavuuksista. Sikiön ja poikasen keskimääräisen ruumiinpainon pienenemistä havaittiin kuitenkin rotilla ja kaneilla noin 50- ja 75-kertaisena MRHD-arvoon nähden (amg/m2 -perusteisesti emoannoksilla, jotka olivat rotilla 40 mg/kg ja kaneilla 30 mg/kg joka toinen päivä). Vaikutuksia sikiön keskimääräiseen ruumiinpainoon ei havaittu noin 10- ja 25-kertaisella MRHD-arvolla rotilla ja kaneilla (mg/m2 -perusteisesti emon annoksilla enintään 10 mg/kg kahdesti viikossa molemmilla lajeilla).

Laktointi

Riskien yhteenveto

Ei tiedetä, erittyykö tämä lääke ihmisen maitoon. Siksi KRYSTEXXAa ei tule käyttää imetyksen aikana, ellei äidille koituva selvä hyöty voi korvata vastasyntyneelle/vauvalle aiheutuvaa tuntematonta riskiä.

Pediatrinen käyttö

KrysTEXXA:n turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiailla pediatrisilla potilailla ei ole osoitettu.

Geriatrinen käyttö

Kontrolloiduissa tutkimuksissa KRYSTEXXA 8 mg:lla 2 viikon välein hoidettujen potilaiden kokonaismäärästä 34 % (29 potilasta 85:stä) oli 65-vuotiaita tai vanhempia ja 12 % (10 potilasta 85:stä) oli 75-vuotiaita tai vanhempia. Iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä ei havaittu yleisiä eroja turvallisuudessa tai tehossa, mutta joidenkin iäkkäiden henkilöiden suurempaa herkkyyttä ei voida sulkea pois. Annosta ei tarvitse säätää 65-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse säätää. KRYSTEXXA 8 mg:lla 2 viikon välein hoidetuista potilaista 32 %:lla (27 potilaalla 85:stä) kreatiniinipuhdistuma oli ≤62,5 ml/min. Tehossa ei havaittu kokonaiseroja.