Abstract
Terveellä 45-vuotiaalla japanilaisella naisella ilmeni oikean puolen keuhkopussin effuusio, askites ja lantion massa. Molemminpuolinen salpingo-oophorektomia poisti pleuranesteen ja askitesin. Munasarjojen histopatologisessa tutkimuksessa todettiin molemminpuoliset Krukenbergin kasvaimet, joissa oli merkkirengassolusyöpä (SRCC). Laajat tutkimukset, mukaan lukien ylemmän ja alemman ruoansulatuskanavan endoskopia ja koko kehon kuvantaminen, eivät paljastaneet primaarista leesiota. Kuusi kuukautta molemminpuolisen salpingo-oforektomian jälkeen potilaalle kehittyi useita osteoblastisia luumuutoksia selkärangassa, lantiossa ja reisiluussa. Luuydinbiopsiassa todettiin SRCC. Annoimme neljä sykliä S-1:tä ja sisplatiinia, minkä seurauksena osteoblastiset leesiot kutistuivat; potilaan tila pysyi vakaana vuoden ajan. Sitten hänelle kehittyi disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio ja tauti eteni luissa. Vaikka häntä hoidettiin paklitakselilla, disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio eteni, ja hän kuoli kuukauden kuluttua. Ruumiinavauksessa mikroskooppisessa tutkimuksessa paljastui neljä mahalaukun sisäisen SRCC:n pesäkettä ja makroskooppisesti terve mahalaukun limakalvo.
1. Johdanto
Metastaattiset kasvaimet munasarjassa ovat yleisiä ja muodostavat noin 7-21 % kaikista pahanlaatuisista munasarjakasvaimista . Krukenbergin kasvaimella tarkoitetaan yleensä munasarjojen metastaattista karsinoomaa, ja sille on ominaista, että limakalvotäytteisiä sinettirengassoluja on vähintään 10 % kasvaimesta . Suurta Krukenbergin kasvainsarjaa koskevan tutkimuksen mukaan primaarikasvaimet ovat mahalaukun (76 %), paksusuolen (11 %), rinnan (4 %), sappiteiden (3 %) ja muiden (6 %) kasvaimia . Koska hoito ja ennuste vaihtelevat primaarikasvaimen mukaan, primaarivaurion tunnistaminen on tärkeää. Monissa tapauksissa primaarikasvainta ei kuitenkaan löydetä ennen Krukenbergin kasvaimen diagnoosia, ja toisinaan sitä ei löydetä koskaan. Tällaisissa tapauksissa diagnosoidaan ”primaarinen Krukenbergin kasvain” . Kun primaarikasvainta ei löydy, on haastavaa erottaa toisistaan okkultisesta syövästä peräisin oleva metastaattinen kasvain ja primaarinen Krukenbergin kasvain. Tällöin hoitoa ohjaa histopatologinen löydös.
Kuvaamme potilaan, jolla oli metastaattinen Krukenbergin kasvain, jonka aiheutti ruumiinavauksessa löydetty okkultinen primaarinen mahasyöpä.
2. Tapauksen esittely
45-vuotias japanilainen nainen, joka oli terve ja oireeton B-hepatiittiviruksen kantaja, kävi sairaalassamme heinäkuussa 2011 valittaen alavatsan massasta. Hän ei käyttänyt mitään lääkkeitä eikä hänellä ollut tunnettuja lääkeallergioita. Hänen isällään oli ollut paksusuolen syöpä.
Kuntotutkimuksessa hän vaikutti terveeltä hoikalta naiselta. Hänen painonsa oli 43,3 kg, verenpaine 94/60 mmHg, pulssi 70 lyöntiä minuutissa, hengitystaajuus 18 hengenvetoa minuutissa ja ruumiinlämpö 36,5 °C. Alavatsassa oli suuri, ei-herkkä tunnusteltava massa. Laboratoriolöydökset olivat merkitsemättömiä lukuun ottamatta kohonnutta CA125-arvoa (117 U/ml). CEA (2,1 ng/ml) ja CA19-9 (14,3 U/ml) olivat normaalit. Rintakehän, vatsan ja lantion tietokonetomografiassa (TT) todettiin 28 × 22 × 5 cm:n kokoinen vasemmanpuoleinen munasarjamassa, oikeanpuoleinen keuhkopussineste ja askites (kuvat 1(a) ja 1(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Tytölle tehtiin alustava diagnoosi Meigsin oireyhtymästä, ja hänelle tehtiin molemminpuolinen salpingo-ooforektomia (BSO), jonka jälkeen pleuraeffuusio ja askites hävisivät. Poistetun näytteen histopatologisessa tutkimuksessa vasemmanpuoleinen munasarja oli 15,5 × 12 × 8 cm ja oikeanpuoleinen 5,5 × 4,5 × 3,5 cm (kuvat 2(a) ja 2(b)). Molempien munasarjojen mikroskooppisen analyysin tulokset osoittivat merkkirengassolusyövän (SRCC) invasiivista proliferaatiota, johon liittyi huomattava lymfovaskulaarinen invaasio desmoplastisen strooman sisällä (kuvat 2(c) ja 2(d)). Immunohistokemiallinen analyysi osoitti, että nämä kasvainsolut olivat positiivisia CK7:n, CK20:n (heikosti), MUC5AC:n, MUC6:n, CDX2:n (paikoitellen), CEA:n ja CA19-9:n suhteen ja negatiivisia MUC2:n, ER:n ja PgR:n suhteen.
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)(d)
(d)
Vaikka histopatologiset löydökset vastasivat mahalaukun adenokarsinooman etäpesäkkeitä, merkkejä mahasyövästä ei ollut. Ruokatorven ja pohjukaissuolen toistetussa endoskopiassa todettiin vain atrofista mahalaukun limakalvoa, mutta muita limakalvon poikkeavuuksia, jotka viittaisivat varhaiseen mahasyöpään, tai pitkälle edenneeseen mahasyöpään viittaavia leesioita ei ollut. Satunnaisessa biopsiassa todettiin vain krooninen gastriitti ilman kasvainsoluja. Mahdollisten muiden pahanlaatuisten kasvainten poissulkemiseksi teimme useita testejä seuraavasti: paksusuolen tähystys, magneettikuvaus (MRI) ja CT-kuvaus ohuesta viipaleesta haimasta ja sappiteistä, rintojen ultraäänitutkimus ja rintojen MRI-kuvaus, mutta kaikki tulokset olivat negatiivisia. Potilas oli tarkkailussa ilman systeemistä hoitoa. Kuusi kuukautta BSO:n jälkeen hänelle kehittyi oireettomia moninaisia osteoblastisia leesioita nikamiin, lantion luuhun ja molemminpuolisiin reisiluihin. Luuydinbiopsiassa todettiin hajanaisia merkkirengassolujen infiltraatioita (kuvat 3(a) ja 3(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Hoidimme häntä tavanomaisella japanilaisella mahasyöpähoidolla, joka sisälsi sisplatiinia (60 mg/m2 päivänä 8) ja S-1:tä (80 mg/m2 päivänä 1.-2.-21. päivä) neljän hoitosyklin ajan, ja nuo osteoblastiset leesiot kutistuivat lievästi. Kun tauti oli pysynyt vakaana noin vuoden ajan, hänelle kehittyi vaikea selkäkipu. Laboratoriokokeet osoittivat hemoglobiinipitoisuuden (7,6 g/dl), verihiutaleiden määrän (4,2 × 104/μl) ja fibrinogeenipitoisuuden (43 mg/dl) laskeneen. Perifeerisen veren näytteessä oli skistosyyttejä. Protrombiiniaika (INR 1,62) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (38,9 s) olivat pidentyneet, ja D-dimeeritaso (>36,0 μg/ml) oli koholla. Plasmin-α2-plasminin inhibiittorikompleksi (20,4 μg/ml), trombiini-antitrombiinikompleksi (>60,0 ng/ml) ja laktaattidehydrogenaasitaso (814 IU/L) olivat huomattavasti koholla. TT paljasti monien luustometastaasien etenemisen. Hänellä todettiin disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio (DIC) karsinooman etenemisen yhteydessä. Häntä hoidettiin paklitakselilla (80 mg/m2 viikoittain) toisen linjan hoitona ja verivalmisteiden tuella, mutta hän kuoli kuukauden kuluttua DIC:n etenemiseen.
Ruumiinavauksessa ilmeni seuraavaa. Makroskooppisessa tutkimuksessa mahalaukun limakalvo oli eroosioinen, mutta kasvainta ei ollut (kuva 4(a)). Kuitenkin mahalaukun laajalla huolellisella mikroskooppisella etsinnällä (89:stä lohkosta valmistetut leikkeet) pystyimme havaitsemaan neljä pientä SRCC:n pesäkettä atrofisen limakalvon sisällä mahalaukun alaosan suuremmassa ja pienemmässä kaarevuudessa (kuva 4(b)). Kaikkien neljän vaurion halkaisija oli alle 1 mm. Vaikka lymfaattista invaasiota ei havaittu, lymfaattisia verisuonia löytyi läheltä pintaepiteeliä. Immunohistokemiallinen analyysi (IHC) osoitti, että nämä kasvainsolut olivat positiivisia CK7:n, CK20:n (heikosti), MUC5AC:n, CEA:n ja CA19-9:n suhteen ja negatiivisia MUC2:n, MUC6:n ja CDX2:n suhteen. Syöpä vaikutti laajasti selkärangan, rintalastan ja suoliluun luuytimeen. Lisäksi oli laajalle levinneitä imusolmukemetastaaseja Virchowin, keuhkojen hilarialueen, perigastrisen, peripancreatisen ja retroperitoneaalisen alueen imusolmukkeissa. Keuhkoissa oli imusolmukemetastaaseja ja kohdunkaulan kasvainsolujen infiltraatio, johon liittyi molemminpuolisten sydämen kammioiden laajeneminen, maksan ruuhkautuminen, luuytimen nekroosi, moninkertaiset hemorragiset eroosiot koko ruoansulatuskanavassa, keuhkojen diffuusi alveolivaurio ja munuaisten turvotus. Nämä löydökset viittasivat sydämen vajaatoimintaan, sokkiin ja DIC:hen.
(a)
(b)
(a)
(b)
3. Keskustelu
Hallitsimme Krukenbergin kasvaimen tapauksen. Tunnistimme ruumiinavauksen yhteydessä mahalaukun intramukosaalisen SRCC:n. Nämä pienet kasvaimet oletettiin Krukenbergin kasvaimen alkuperäksi, koska post mortem -tutkimuksessa ei havaittu muuta primaarikasvainta kuin mahalaukussa oleva kasvain. Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen raportti Krukenbergin kasvaimesta, jota hoidettiin sen oletuksen mukaan, että kyseessä oli okkultinen mahalaukun karsinooma, joka myöhemmin todistettiin ruumiinavauksessa.
Primääräkohdan selvittämiseksi teimme laajoja testejä, mukaan lukien toistuva ruokatorven, mahalaukun ja pohjukaissuolen tähystys, mutta nämä tulokset olivat kaikki negatiivisia. Itse asiassa ruumiinavauksessa löydetyt kasvaimet olivat huomattavan pieniä, jotta ne olisi voitu havaita makroskooppisesti.
Vaikka useat menetelmät eivät auttaneet meitä tunnistamaan primaarista sijaintia, jotkin piirteet viittasivat siihen, että tässä tapauksessa kyseessä oli mahalaukun primaarisesta sijainnista peräisin oleva metastaattinen kasvain. Munasarjakasvaimilla oli joitakin merkityksellisiä piirteitä, kuten sinettirengassolukomponentti, bilateraalisuus, nodulaarinen ulkonäkö karkeassa tutkimuksessa ja laaja lymfovaskulaarinen invaasio. Eräässä tutkimuksessa osoitettiin, että nämä ominaisuudet ovat spesifisiä metastaattiselle munasarjakasvaimelle . Lisäksi munasarjakasvaimen immunohistokemiallinen värjäytyminen (CDX2, CK7, CK20, MUC5AC ja MUC6 havaittiin ja MUC2:ta ei havaittu) suosi mahalaukun SRCC:stä peräisin olevia etäpesäkkeitä . Näiden havaintojen perusteella päätimme hoitaa tautia mahalaukun karsinoomana.
Sisäinen mahalaukun karsinooma metastasoi harvoin, mutta joissakin raporteissa kuvattiin Krukenbergin kasvain varhaisesta mahasyövästä . On olemassa tapausraportti Krukenbergin kasvaimesta, jonka aiheutti mahalaukun limakalvokasvain, jonka halkaisija oli 3 mm . Tapauksessamme on kyse yhdestä pienimmistä tähän mennessä raportoiduista mahalaukun vaurioista munasarjametastaasien alkuperänä. Imusolmukemetastaasien riski on suurempi erilaistumattomassa intramukosaalisessa mahalaukun karsinoomassa kuin erilaistuneessa tyypissä (4,2 % vs. 0,4 %) . Atrofinen gastriitti komplikaationa on myös metastaasien riskitekijä, koska imusuonten kapillaarit pääsevät tällaisilla potilailla lähemmäs limakalvon pintaa, ja näin ollen intramukosaaliset syöpäsolut voivat helpommin tunkeutua imusuonten kapillaareihin . Meidän tapauksessamme imusuonet olivat lähellä kasvainsoluja lähellä mahalaukun atrofisen limakalvon pintaa. Näiden mahalaukun karsinoomien erilaistumaton histologinen ulkonäkö ja taustalla olevan limakalvon surkastuminen saattavat lisätä etäpesäkkeiden todennäköisyyttä.
”Primaariset Krukenbergin kasvaimet” on tarkastellut Joshi . Hänen katsauksessaan primaarisen Krukenbergin kasvaimen diagnoosin kriteerinä oli ruumiinavaus, jossa ei havaittu mitään primaarista kasvainta munasarjaa lukuun ottamatta. Aivan kuten meidän tapauksessamme, joissakin tapauksissa karsinooman löytämiseksi tarvitaan kuitenkin mahalaukun kokonaisten leikkeiden mikroskooppinen tutkimus. Kraus on aiemmin raportoinut tapauksesta, jossa primaaripaikka löydettiin vasta yli 200 leikkeen viipaleiden analysoinnin jälkeen . Joshin katsauksessa ei kuvattu, miten yksityiskohtainen tutkimus suoritettiin, jotta okkultinen mahalaukun karsinooma voitiin sulkea pois kussakin tapauksessa. Meidän tapauksemme saa meidät uskomaan, että ”primaarisen Krukenbergin kasvaimen” diagnoosia ei voida tehdä ilman yksityiskohtaista ruumiinavausta okkultisen primaarisen karsinooman poissulkemiseksi.
Conflict of Interests
Tekijät ilmoittavat, että tämän artikkelin julkaisemiseen ei liity eturistiriitoja.