Benjamin A. Weinberg, MD

Hoito, joka kohdistuu molekulaarisiin reitteihin, kutenBRAF:iin, HER2:een jaRAS:iin, on tyypillisesti varattu myöhempiin hoitolinjoihin potilailla, joilla on etäpesäkkeinen paksu- ja peräsuolisyöpä. Lääketieteen tohtori Benjamin A. Weinbergin mukaan näihin reitteihin kohdistuvat aineet eivät ole vielä valmiita alkuvaiheen hoitoon, mutta meneillään olevista tutkimuksista saadut tiedot viittaavat siihen, että näillä aineilla voi lopulta olla merkitystä ensimmäisen ja toisen linjan hoidossa.

”Ajattelemme HER2:ta luonnollisesti paljon rintasyövässä; myös muissa GI-syövissä on potilaita, joilla on paksusuolen ja peräsuolen syöpiä, jotka ovatHER2-vahvistettuja”, Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Centerin lääketieteen apulaisprofessori Weinberg kertoi yleisölle vuoden 2019 gastrointestinaalisen onkologian konferenssissa. ”Vaikka seulomme MSI-H:n, haluamme myös tietää heidänRAS- jaBRAF-statuksensa etukäteen. Voit esittää väitteen, että HER2-statuksen tunteminen on myös erittäin tärkeää.”

HERACLES-tutkimukseen tutkijat ottivat 27 potilasta, joilla oli HER2-positiivinen mCRC, joka oli

refraktaarinen tavanomaiselle hoidolle, mukaan lukien setuksimabille (Erbitux) tai panitumumabille (Vectibix), vaiheen II tutkimukseen neljässä lääketieteellisessä keskuksessa Italiassa. Näille potilaille annettiin suonensisäistä trastutsumabia (Herceptin) ja suun kautta annettavaa lapatinibia (Tykerb), kunnes taudin etenemisestä oli näyttöä.

Kokonaisvasteprosentti 94 viikon mediaaniseurannassa oli 30 %. Yhdellä potilaalla (4 %) oli täydellinen vaste (CR) ja 7 potilaalla (26 %) osittainen vaste (PR).1

Nämä tulokset ovat samankaltaisia kuin MyPathwayn, meneillään olevan, vaiheen IIa, usean korin tutkimuksen (NCT02091141) havainnot. Huhtikuussa 2019 Lancet Oncology -lehdessä julkaistuissa tuloksissa potilaille, joilla oliHER2-amplifioitunut mCRC, annettiin trastutsumabi plus pertutsumabi (Perjeta). Yhdellä (2 %) potilaalla oli CR ja 17:llä (30 %) PR, jolloin ORR oli 32 % (95 % CI, 20-45 %).2

Edistymättömän elossaoloajan (PFS) mediaani oli 2,9 kuukautta (95 % CI, 1,4-5,3) ja kokonaiselossaoloajan (OS) mediaani 11,5 kuukautta (95 % CI, 7,7-ei arvioitavissa).

Tätä yhdistelmää arvioitiin tarkemmin CETIRI-tutkimuksessa. Tutkijat jakoivat potilaat, joilla oliRAS/BRAFwild-tyyppinen mCRC, kahteen eri kohorttiin. Kohortissa 1 (n = 98) potilaat saivat trastutsumabia/pertutsumabia, ja tutkijat testasivatHER2-amplifikaatiota käyttämällä dual in situ -hybridisaatiota.3

Kohortti 2 (n = 70), johon kuului 16 potilasta, joilla oliHER2amplifikaatio, ja 54HER2-amplifioimatonta kontrollipotilasta, jotka olivat saaneet aiempaa anti-EGFR-hoitoa, määrättiin saamaan setuksimabia ja irinotekaania, jota seurasi trastutsumabi/pertutsumabi taudin etenemisen jälkeen.

Kohortin 1 PFS:n mediaani suosiHER2-nonamplifioituja potilaita (2,8 vs. 8,1 kuukautta; HR, 7,05; 95 % CI, 3,4-14,9;P<.001). Tutkijat vahvistivat nämä havainnot kohortissa 2, jossa monistettujen potilaiden PFS:n mediaani oli 2,8 kuukautta verrattuna 9,3 kuukauteen ei-monistetuilla potilailla (HR, 10,66; 95 % CI, 4,5-25,1;P<.001).

Monimuuttuja-analyysit vahvistivatHER2-amplifikaation ainoaksi riippumattomaksi huonon PFS:n ennustajaksi anti-EGFR-hoidon yhteydessä sekä kohortissa 1 (HR, 6,48; 95 % CI, 3.1-13.6;P<.001) kuin kohortissa 2 (HR, 10.1; 95 % CI, 4.3-23.9;P<.001).

BRAF-kohdennetut hoitomuodot

”BRAF on B pahasta”, Weinberg sanoi. ”Se on huono mutaatio.”

Tutkijat havaitsivat vuonna 2015 julkaistussa päivitetyssä analyysissä vaiheen III TRIBE-tutkimuksen tiedoista, ettäBRAF-mutaatiot liittyvät huonoihin lopputuloksiin potilailla, joilla on leikkaamaton mCRC. 18-70-vuotiaille aikuisille annettiin etulinjan bevasitsumabi (Avastin) plus FOLFIRI (irinotekaani, fluorourasiili ja foliinihappo) tai FOLFOXIRI (irinotekaani, fluorourasiili, foliinihappo ja oksaliplatiini), ja tutkijat arvioivat hoidon tehoa potilailla, joilla oliRAS- taiBRAF-mutaatioita.

RAS- jaBRAFmutaatiotyypin alaryhmässä OS:n mediaani oli 37,1 kuukautta (95 % CI, 29,7-42,7) verrattuna 25.6 kuukautta (95 % CI, 22,4-28,6)RAS-mutaatiopositiivisessa alaryhmässä (HR, 1,49; 95 % CI, 1,11-1,99) ja 13,4 kuukautta (95 % CI, 8,2-2411)BRAF-mutaatiopositiivisessa alaryhmässä (HR, 2,79; 95 % CI, 1,75-4.46;P<.0001).&shy;&shy;4

Weinbergin mukaan preliiniset mallit osoittivat, että sytotoksisen solunsalpaajahoidon lisääminen samalla kun EGFR:ää estetään ylävirtaan ja BRAF:ia alavirtaan synergistisesti. Kopetz ym. testasivat tuota hoitoa SWOG S1406 -tutkimuksessa.

Yhteensä 109 potilasta, joilla oli aiemmin hoidettuBRAFV600-mutaatiota ja laajennettuaRASwild-tyyppistä mCRC:tä, satunnaistettiin saamaan irinotekaania ja setuksimabia vemurafenibin (Zelborafin) kanssa (n = 49) tai ilman vemurafenibia (Zelboraf; n = 50).5

PFS:n mediaani suosi vemurafenibiryhmää (4,3 vs. 2,0 kuukautta; HR, 0,48; 95 % CI, 0,31-0,75;P= ,001). Sama päti OS:ään (9,6 vs. 5,9 kuukautta; HR, 0,73; 95 % CI, 0,45-1,17;P= ,19).

”Tämä syöpä ei ole kuinBRAFV600Epositiivinen melanooma, jossa BRAF-aktiivisuutta voidaan saada aikaan monoterapialla”. Tässä tapauksessa on yhdistettävä, jotta voidaan osua useisiin kaskadin kohtiin”, Weinberg sanoi. ”PFS:n osalta parannus oli melko merkittävä. Nämä potilaat ovat potilaita, joiden ennuste on melko huono ja jotka eivät useinkaan reagoi hyvin kemoterapiaan, tai jos he reagoivat, vaste on hyvin lyhytaikainen. Tämä kaksinkertaistaa PFS:n.”

Hän lisäsi, että OS ei ollut tilastollisesti merkitsevä, mutta kokeellisessa haarassa oli havaittavissa paranemissuuntaus.

Nämä havainnot johtivat vaiheen III avoimeen, kansainväliseen BEACON CRC-tutkimukseen, jossa encorafenibia (Braftovi), binimetinibiä (Mektovi) ja setuksimabia käytettiin potilailla, joilla oli aiemmin hoidettuBRAF-mutantti CRC. Yhteensä 665 potilasta, joilla oliBRAFV600-mutaantti mCRC, satunnaistettiin kolmoishoitoon, encorafenibiin ja setuksimabiin, tai tutkijan valitsemaan irinotekaaniin tai FOLFIRIin ja setuksimabiin kontrollihaaraksi.

Elinajan mediaani oli 9,0 kuukautta triplet-hoitohaarassa verrattuna 5,4 kuukauteen standardihoitohaarassa, mikä johti kuoleman riskin pienenemiseen 48 % (HR, 0,52; 95 % CI, 0,39-0,70; 2-sidedP<.0001). Myös ORR suosi kolmoishoitohaaraa, 26 % verrattuna 2 %:iin (P<.0001).6

Weinberg huomautti, että kolmoishoito ei sisällä solunsalpaajahoitoa, jolloin vältytään siihen liittyviltä toksisilta vaikutuksilta.6

Kun nämä tulokset esiteltiin vuoden 2019 gastrointestinaalisten syöpien maailmankongressissa.., Tanios S. Bekaii-Saab, MD, lääketieteen professori, Mayo Clinic, totesi, että näiden potilaiden ennuste on ”hirvittävä.”

”Tämä on muutos tavassa, jolla hoidamme tätä tautia”, hän sanoi. ”Tämä on mullistava tutkimus potilasryhmälle, joka tyypillisesti ei näe paljon hyötyä kemoterapiasta eikä näe mitään hyötyä, nolla, EGFR:n estäjistä, eikä meillä ollut vaihtoehtoa heille.”

Enkorafenibin ja setuksimabin yhdistelmä osoitti tilastollisesti merkitsevää parannusta ORR:ssä sokkoutetun riippumattoman keskitetyn arvioinnin (BICR) mukaan 20,4 %:lla 1,9 %:iin nähden (P<.0001). Myös elossaoloajan mediaani parani doublet-hoidolla kontrollihaaraan verrattuna: 8,4 kuukautta verrattuna 5,4 kuukauteen (HR, 0,60; 95 % CI, 0,45-0,79;P= .0003).

1. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, ym. Kaksoiskohdennettu hoito trastutsumabilla ja lapatinibilla hoitoresistentissä, KRAS-kodonin 12/13 villityyppisessä, HER2-positiivisessa metastaattisessa paksusuolen ja peräsuolen syövässä (HERACLES): proof-of-concept, monikeskuksinen, avoin, vaiheen 2 tutkimus.Lancet Oncol. 2016;17(6):738-746. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00150-9.
2. Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study (Pertutsumabi ja trastutsumabi HER2-amplifioidun metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa (MyPathway): päivitetty tutkimusraportti usean korin tutkimuksesta, joka oli avoin, vaiheen 2a tutkimus). lancet Oncol. 2019;20(4):518-530. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30904-5.
3. Raghav K, Loree JM, Morris JS, et al. Validation of HER2 Amplification as a Predictive Biomarker for AntiEpidermal Growth Factor Receptor Antibody Therapy in Metastatic Colorectal Cancer.JCO Precis Oncol.2019;3:1-13. doi: 10.1200/PO.18.00226.
4. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, ym. FOLFOXIRI plus bevasitsumabi versus FOLFIRI plus bevasitsumabi metastaattista paksu- ja peräsuolisyöpää sairastavien potilaiden ensilinjan hoitona: päivitetyt kokonaiselossaolo- ja molekulaariset alaryhmäanalyysit avoimesta, vaiheen 3 TRIBE-tutkimuksesta.Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-1315. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00122-9.
5. Kopetz S, McDonough SL, Lenz HR, et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406).J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr 3505). doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3505.
7. Kopetz S, Grothey A, van Cutsem E, ym. BEACON CRC: satunnaistettu, 3-haarainen, vaiheen 3 tutkimus encorafenibista ja setuksimabista binimetinibin kanssa tai ilman sitä vs. joko irinotekaanin tai FOLFIRI:n tai fetuksimabin ja setuksimabin valitseminen BRAF V600E:n tapauksessa. Esitelty seuraavassa tilaisuudessa: 2019 World Congress on Gastrointestinal Cancers; 3.-6. heinäkuuta 2019; Barcelona, Espanja. Abstrakti LBA-006.

.