KBG-oireyhtymä (Orpha 2332; MIM 148050) kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1975 Herrmannin ym. toimesta kolmessa perheessä esiintyvänä uutena ”epämuodostuma/viivästymäoireyhtymänä”. Kehityksen viivästyminen, lyhytkasvuisuus, dysmorfiset piirteet ja makrodontia olivat yleisiä löydöksiä näissä perheissä. Tila nimettiin KBG-oireyhtymäksi kolmen alkuperäisen perheen sukunimien alkukirjainten mukaan. Vaikka oireyhtymä kuvattiin alun perin autosomaalisesti dominoivaksi sairaudeksi, myöhemmät raportit osoittivat, että miehillä oireet olivat paljon vakavampia kuin naisilla, joten monien vuosien ajan X-sidonnainen periytyminen pysyi mahdollisuutena. Myöhemmät perheet tukivat autosomaalista dominoivaa periytymistä, mikä vahvistettiin osoittamalla ANKRD11:n kausatiiviset variantit sairastuneilla henkilöillä . Vielä ei tiedetä, miksi naiset sairastuvat vähemmän vakavasti.

Epidemiologia

KBG-oireyhtymästä on raportoitu yli 100 tapausta . KBG-oireyhtymää pidettiin aluksi melko harvinaisena, mutta se on todennäköisesti alidiagnosoitu lievien piirteiden vuoksi . Ominaisuudet ovat tyypillisesti läsnä jo syntymähetkellä, mutta niitä voi olla vaikea tunnistaa ennen kuin kehitysviiveet ilmenevät tai pysyvät hampaat puhkeavat. On myös todennäköistä, että tämä oireyhtymä diagnosoidaan harvemmin, koska piirteet eivät ole vakavia ja melko yleisiä muiden häiriöiden joukossa . Oireyhtymä on yleiskansallinen.

Kliiniset löydökset ja luonnollinen taudinkuva

Seuraavassa yhteenvedossa esitetään KBG-oireyhtymälle tyypilliset löydökset:

Kraniofakiaaliset löydökset (60-80 % raportoiduista henkilöistä): Kolmiomaiset kasvot, brakykefalia, synofria ja hypertelorismi. Myös näkyvä korkea nenäsilta, antevertoidut sieraimet, pitkä philtrum ja ohut ylähuuli ovat yleisiä (kuva 1).

Hammaslöydökset (85 % raportoiduista henkilöistä): Makrodontia, erityisesti pysyvien yläetuhampaiden keskihampaiden makrodontia, on tärkein löydös, ja sitä esiintyy useimmilla mutta ei kaikilla sairastuneilla yksilöillä . Tämä määritellään tyypillisesti vähintään 10 mm:ksi miehillä ja 9,7 mm:ksi naisilla . Myös hampaiden halkeamia, lapionmuotoisia etuhampaita, kiilteen hypoplasiaa, oligodontiaa, hammaskuoppia ja ylimääräisiä mameloneja (pyöristyneitä ulokkeita, joita esiintyy etuhampaan leikkuureunassa) voi esiintyä (kuva 2). 2

Luurankolöydökset (75 %:lla ilmoitetuista yksilöistä): Luuston poikkeavuudet ovat yleisiä ja vaihtelevia sairastuneilla yksilöillä. Yleisimpiä ovat costovertebral anomaliat . Lyhytkasvuisuutta (alle -1 SD) esiintyy myös yli puolella KBG-oireyhtymää sairastavista potilaista . Viivästynyt luuston ikä on lisähavainto . Myös suuri etummainen fontanelli, jonka sulkeutuminen on viivästynyt, voi esiintyä . Muita poikkeavuuksia voivat olla epänormaalit kylkiluut, brakydaktylia, klinodaktylia, kyfoosi, skolioosi, lonkkaniveldysplasia, rintalastan poikkeavuudet ja Wormian luut kallossa . (Kuva 3).

Neurologiset löydökset

Älylliset kyvyt lapsuudessa (93 %:lla raportoiduista henkilöistä on ollut kehityksellisiä viiveitä): Kognitiiviset taidot voivat olla varsin vaihtelevia yksilöiden välillä. Useimmilla potilailla on jonkinasteinen kehitysviive, erityisesti puheessa . Taantumista ei ole raportoitu. Kävelyn keski-ikä oli 21 kuukautta . Ensimmäisten sanojen keski-ikä oli 36 kuukautta . Jotkut lapset käyvät tavanomaisia luokkia, kun taas toiset tarvitsevat erityisopetusta.

Älylliset kyvyt aikuisuudessa: Ei ole harvinaista, että verbaalinen älykkyysosamäärä ylittää suoriutumisen älykkyysosamäärän. Vammaisuusasteet voivat vaihdella lievästä oppimisvaikeudesta, erityisesti naisilla, keskivaikeaan älylliseen kehitysvammaisuuteen, erityisesti miehillä . Tavallisen lukion suorittaminen ilman lisätukea näyttää olevan harvinaista; jotkut aikuiset ovat kuitenkin ilmoittaneet suorittaneensa ammattikoulun. Yli puolella oli työpaikka ja he olivat omavaraisia.

Kohtauksia (jopa 50 % raportoiduista henkilöistä): Potilailla on raportoitu EEG-poikkeavuuksia kouristuskohtausten kanssa tai ilman niitä. Esiintymisikä voi olla pikkulapsuudesta teini-ikään . Epilepsiatyyppi on epäspesifinen, vaikka toonis-klooniset kohtaukset ovat yleisimpiä. Hoito epilepsialääkkeillä on osoittautunut tehokkaaksi useimmissa tapauksissa. Monilla potilailla oireet häviävät nuoruusiän jälkeen .

Aivojen epämuodostumat : Joitakin aivojen poikkeavuuksia on raportoitu, vaikka ne ovatkin vaihtelevia eivätkä kuulu ehdotettuihin diagnostisiin kriteereihin. Näihin poikkeavuuksiin kuuluvat pikkuaivojen vermis-hypoplasia , suurentunut cysterna magna, Chiari I -malformaatio, meningomyelocele ja periventrikulaarinen nodulaarinen heterotopia . Aivojen poikkeavuuksien esiintymistiheyttä ei ole selvitetty suurissa kohorteissa.

Psykiatrinen (50-70 % raportoiduista yksilöistä): KBG-oireyhtymää sairastavilla potilailla käyttäytymisongelmat ovat yleisiä, vaikka ne voivat olla vaihtelevia. Lievempiä ongelmia voivat olla huono keskittymiskyky ja levoton liikkuminen. Vakavampia ongelmia voivat olla pakkomielteet ja käyttäytymisen heikkeneminen, kun rutiineja muutetaan. Ahdistuneisuus ja ujous eivät ole harvinaisia, samoin kuin vaikeudet ymmärtää sosiaalisia tilanteita. . Vaikka käyttäytymisongelmat ovat yleisiä näillä henkilöillä, autismikirjon häiriöitä on raportoitu vaihtelevasti, mikä viittaa määritysharhaan.

Kuulo (25-31 %:lla raportoiduista henkilöistä on ollut kuulonalenema): Toistuvan välikorvatulehduksen on osoitettu aiheuttavan kuulon heikkenemistä joillakin KBG-potilailla. Taudin yhteydessä on raportoitu kaikenlaista kuulon heikkenemistä, konduktiivista, sekakuuloa ja sensorineuraalista kuulon heikkenemistä, joista konduktiivinen kuulon heikkeneminen on yleisin. Muitakin otolaryngologisia ongelmia, kuten pehmeä suulakihalkio, kaksihaarainen uvula ja velopharyngeaalinen vajaatoiminta, on raportoitu.

Ruoansulatuskanavan löydökset: KBG-oireyhtymää sairastavilla potilailla on raportoitu ruokailuvaikeuksia, gastroesofageaalista refluksitautia ja ummetusta .

Muut löydökset: Laskeutumattomia kiveksiä on raportoitu 25-35 %:lla miehistä . KBG-oireyhtymän yhteydessä on raportoitu erilaisia silmälöydöksiä. Vaikka ne eivät ole yleisiä, niihin kuuluvat karsastus, synnynnäinen molemminpuolinen kaihi, suuri likinäköisyys ja megalokornea . Joillakin henkilöillä on raportoitu pitkälle edennyttä murrosikää, josta jotkut vaativat hoitoa. Sydänvikoja on raportoitu noin 10-26 prosentilla henkilöistä, mukaan lukien muun muassa eteisen väliseinämävikoja (ASD) ja kammioväliseinämävikoja (VSD). Myös hypertrikoosia on raportoitu .

KBG-oireyhtymän diagnoosi

Kliinistä KBG-oireyhtymän diagnoosia tulisi epäillä henkilöllä, jolla on kaksi tai useampia tähdellä merkittyjä löydöksiä TAI yksi tähdellä merkitty löydös ja vähintään kaksi muuta löydöstä:

• ▪ * Pysyvien ylempien keskushampaiden makrodontia

• ▪ *Kehityksen viivästyminen tai lievä/kohtalainen älyllinen kehitysvammaisuus tai oppimisvaikeudet, joihin liittyy käyttäytymisongelmia

• ▪ *Karakteristinen kasvonpiirre

• ▪ *Post-natal short stature

• ▪ *1. asteen sukulainen, jolla on KBG-oireyhtymä

• ▪ Toistuvasta välikorvatulehduksesta johtuva konduktiivinen kuulon heikkeneminen

• ▪ Suulakihalkion poikkeavuudet

• ▪ Hiuslöydökset (esim. matala hiusraja, karkeat hiukset)

• ▪ Viivästynyt luustoikä (>2SD alle keskiarvon)

• ▪ Suuri etummainen fontanelli, jossa on viivästynyt sulkeutuminen

• ▪ Käsien löydökset

• ▪ Kiertäjäkalvosimen anomaliat

• ▪ Skolioosi

• ▪ Skolioosi

• ▪ EEG-poikkeavuudet, joihin liittyy tai ei liity kouristuksia

• ▪ Ruokailuvaikeudet

• ▪ Kryptorchidismi miehillä

Diagnoosin vahvistaa patogeeninen tai luultavasti patogeeninen DNA-variaatio, johon liittyy ANKRD11-geeni. ANKRD11-mutaation puuttuminen ei sulje pois KBG-oireyhtymän diagnoosia.

Etiologia

Yksittäisten nukleotidivarianttien ja pienten indeleiden osuus ANKRD11:ssä on noin 83 % patogeenisistä varianteista, ja suurempien kopiolukumäärävarianttien (enimmäkseen deleetioiden), joissa on osallisena ANKRD11:ää ja jotka ovat havaittavissa kromosomimikroskooppitutkimuksella, osuus on noin 17 %.

Tämän hetken aikana ei ole olemassa mitään lopullista genotyyppi-fenotyyppi -korrelaatiota. Alustavat todisteet viittaavat siihen, että henkilöillä, joilla on mikrodeleetio, johon liittyy vain ANKRD11, on yleensä vähemmän neurologisia vaurioita kuin intragenisen mutaation kantajilla . Henkilöillä, joilla on suurempi deleetio, joka kattaa ANKRD11:n ja muita ympäröiviä geenejä, näyttää olevan lisääntynyt neurologisten käyttäytymishäiriöiden riski . On myös havaittu, että henkilöillä, joilla on mikrodeleetioita, esiintyy enemmän synnynnäisiä sydänvikoja, astigmatismia ja trombosytopeniaa kuin henkilöillä, joilla on intragenisia mutaatioita.

Oireyhtymän uskotaan olevan täysin penetroiva, mutta sen ekspressiivisyys vaihtelee. Miehillä on tuntemattomasta syystä yleensä vaikeampi sairaus kuin naisilla . Perheen sisäistä vaihtelua raportoidaan yleisesti .

Differentiaalinen diagnoosi

Vaikka monet piirteet esiintyvät syntymästä lähtien, sitä voi olla vaikea diagnosoida lievien tai epämääräisten piirteiden vuoksi, jotka ovat päällekkäisiä muiden oireyhtymien kanssa . Lievässä Cornelia de Langen oireyhtymässä (CdLS) on monia samankaltaisia löydöksiä, mukaan lukien kasvonpiirteet, kehitysviive, kasvun hidastuminen, kuulon heikkeneminen ja kryptorchidismi. CdLS-tautia sairastavilla henkilöillä on kuitenkin yleensä pienempi pään ympärysmitta ja suurempi älyllinen kehitysvammaisuus . Russell Silverin oireyhtymällä (RSS) on myös päällekkäisyyksiä KBG-oireyhtymän kanssa, ja sillä on samankaltaisia kasvonpiirteitä, kehitysviivästymää, kasvun hidastumista ja kryptorchidismia. RSS-tautia sairastavilla henkilöillä on kuitenkin tyypillisesti synnytystä edeltävä kasvun hidastuminen ja raajojen epäsymmetria . Aarskogin oireyhtymällä on samankaltaisia piirteitä kuin KBG-oireyhtymällä, kuten lyhytkasvuisuus, kasvonpiirteet, makrodontia, brakydaktylia, selkärangan poikkeavuudet ja kryptorkeus. Näillä henkilöillä on kuitenkin tyypillisesti normaali älykkyysosamäärä ja tyypillinen kivespussi.

ANKRD11:n molekulaarinen karakterisointi

Intraktiivisten varianttien ja mikrodeleetioiden, mukaan lukien ANKRD11:n, on raportoitu johtavan KBG-oireyhtymään . KBG-oireyhtymää sairastavien potilaiden 86:sta aiemmin raportoidusta ANKRD11:n variantista 79 on typistyviä, ja suurin osa näistä klusteroituu yhdeksänteen eksoniin (NM_013275.5), ja toistaiseksi on raportoitu vain kourallinen toistuvia mutaatioita (Kuva 4, Additional file 1: Table S1). Vain neljän missense ANKRD11-muunnoksen on raportoitu aiheuttavan KBG-oireyhtymää (kuva 4, lisätiedosto 1: taulukko S1). Fenotyyppi oli kuitenkin joko lievä tai puuttui joiltakin heterotsygooteilta, joilla oli missense-variantteja; missense-variantteja on tulkittava varoen. Harvinaisten missense-varianttien kausaalisuuden varmistaminen edellyttää, että useilla toisistaan riippumattomilla henkilöillä on sama variantti tai että variantit ja fenotyyppi esiintyvät yhdessä, kun kyseessä on familiaalinen tapaus. De novo missense -muunnos henkilöllä, jolla on suuri kliininen epäilys, tukee diagnoosia. Karsivien varianttien esiintyvyys viittaa haploinsuffisienssiin taudin taustalla olevana syynä. Tätä mekanismia tukevat raportit mikrodeleetiosta, joka johtaa ANKRD11:n koodaavan alueen täydelliseen häviämiseen. Dominoiva negatiivinen vaikutusmekanismi saattaa kuitenkin syrjäyttää haploinsuffenssin potilailla, jotka kantavat muunnosta, joka jättää proteiinin N-terminaalin koskemattomaksi.

ANKRD11 sijaitsee kromosomin 16 pitkällä varrella ja koodaa proteiinia Ankyrin repeat domainin sisältävä proteiini 11 . ANKRD11 sisältää neljä domeenia: ankyrin repeat -domeenin, transkription aktivointidomeenin ja kaksi transkription tukahduttamisdomeenia (kuva 4). Aiemmat raportit osoittavat, että ANKRD11 lokalisoituu ensisijaisesti ytimeen . ANKRD11 on suorassa vuorovaikutuksessa kasvainsuppressoriproteiinin TP53 kanssa, ja sen runsauden on osoitettu vaihtelevan solusyklin etenemisen aikana . Se toimii myös yhteissäätäjänä. ANKRD11 on vuorovaikutuksessa p160-koaktivaattoreiden ja useiden HDAC-korepressorien kanssa, mikä johtaa ligandiriippuvaisen transkriptionaalisen aktivaation estämiseen . Viime aikoina ANKRD11:n on osoitettu säätelevän hermoston kehitystä ohjaamalla histoniasetylaatiota ja geeniekspressiota .

Hiirimalli

Hiiren ortologin Ankrd11:n aminohappotason identiteetti ihmisen ANKRD11:n kanssa on 79 % . Kemiallisesti indusoitu (N-etyyli-N-nitrosourea; ENU) mutageneesiseulonta tuotti Ankrd11Yod/+-alleelin, joka on missense-mutaatio erittäin konservoituneessa jäännöksessä (E2502K) . Ankrd11Yod/+- eli Yoda-hiiri raportoitiin ennen kuin ANKRD11-mutaatiot tunnistettiin KBG-oireyhtymässä. Yoda-hiirillä on kraniofaskiaalisia poikkeavuuksia, joihin kuuluvat epämuodostuneet nenäluut, lyhentyneet kuonot ja leveämmät kallot, ja ne muistuttavat KBG-oireyhtymässä esiintyviä kraniofaskiaalisia poikkeavuuksia. Yoda-hiirillä on myös neuroanatomisia häiriöitä, kuten sivukammioiden ympärille väärin sijoitettuja hermosoluja, ja käyttäytymishäiriöitä, jotka ovat samankaltaisia kuin KBG-oireyhtymää sairastavilla ihmisillä.

Kliininen hoito

KBG-oireyhtymästä ei ole julkaistu virallisia hoito-ohjeita. Alkudiagnoosin jälkeen on ehdotettu seuraavaa:

• Kardiologia: lähete kardiologiaan kaikukardiografiaa varten

• Korvatulehdus: Jos välikorvatulehdus on toistuva, korva- ja korvalääkärin tulisi harkita tympanostomiaputkien asettamista

Silmätaudit:

Hammaslääketiede: makrodontian, oligodontian ja kiilteen hypoplasian arviointi

Neurologia:

○ kouristuskohtaukset reagoivat tyypillisesti lääkehoitoon

Endokrinologia: nousevat todisteet viittaavat siihen, että kasvuhormoni voi olla menestyksekäs lyhytkasvuisuuden hoidossa. Lähete endokrinologiaan, jos esiintyy puberteettisia ongelmia

Urologia: Arvioidaan laskeutumattomat kivekset

Ravitsemus: Ravitsemusterapeutteja on konsultoitava, jos esiintyy ravitsemusongelmia

Terapiat: kehitysviiveen ja käyttäytymisongelmien vuoksi. Interventiot koulussa, jos oppimisvaikeuksia esiintyy.

Prognoosi

Kognitiivinen: KBG-oireyhtymä voi olla varsin vaihteleva sairastuneiden kognitiivisten kykyjen suhteen. Taantumista ei ole raportoitu. Useimmat lapset tarvitsevat tukea luokassa, ja jotkut tarvitsevat erityisopetusta. . Tavallisen lukion suorittaminen ilman lisätukea näyttää olevan harvinaista; jotkut aikuiset ovat kuitenkin ilmoittaneet suorittaneensa ammattikoulun. Yli puolella oli työpaikka ja he olivat omavaraisia. Jotkut pystyivät elämään täysin itsenäisesti, kun taas toiset tarvitsivat jonkin verran apua kodin tehtävissä, kuten raha-asioissa. Joillakin sairastuneilla naisilla on ollut lapsia ja he ovat kasvattaneet heidät puolison tai muiden perheenjäsenten lisäavun turvin.

Kohtaukset: Monilla potilailla oireet ovat lieventyneet nuoruusiän jälkeen .

Kasvu: Lyhytkasvuisuus on yleistä, vaikka uudet todisteet viittaavat siihen, että kasvuhormonilla voidaan hoitaa lyhytkasvuisuutta .