Ennen NMEP:n perustamista malaria oli ollut endeeminen suuressa osassa Yhdysvaltoja. 1930-luvulle tultaessa se oli keskittynyt 13 kaakkoiseen osavaltioon. (Esimerkiksi Tennessee-joen laaksossa sen esiintyvyys oli noin 30 prosenttia vuonna 1933.)
Kansallista malarian hävittämispyrkimystä ehdotti alun perin Louis Laval Williams. NMEP:tä johti liittovaltion tartuntatautikeskus (nykyisin Centers for Disease Control and Prevention eli CDC), joka perustettiin vuonna 1946 ja jonka toimipaikka oli Atlantassa, Georgiassa. Se oli liittovaltion, osavaltioiden ja paikallisten terveysvirastojen yhteistyöhanke. Ohjelma oli kehittynyt Office of Malaria Control in War Areas -virastosta, joka oli perustettu vuonna 1942 torjumaan malariaa sotilastukikohtien läheisyydessä Yhdysvalloissa toisen maailmansodan aikana. CDC:n ensimmäinen johtaja Justin M. Andrews oli myös Georgian päämalariologi.
Uusi virasto oli Yhdysvaltain kansanterveyslaitoksen haara. Atlanta valittiin sen päämajaan, koska malaria oli paikallisesti endeeminen. Toimistot sijaitsivat Peachtree Streetillä sijaitsevan Volunteer Buildingin kuudennessa kerroksessa. Sen vuosibudjetti oli noin miljoona dollaria, ja noin 59 prosenttia sen henkilöstöstä työskenteli hyttysten torjunnan ja elinympäristön valvonnan parissa. CDC:n 369 työntekijän tärkeimmät työpaikat olivat tuolloin entomologia ja insinöörityö. Vuonna 1946 palveluksessa oli vain seitsemän lääkäriä, ja varhainen organisaatiokaavio oli piirretty, hieman mielikuvituksellisesti, hyttysen muotoon.
CDC:n ensimmäisten vuosien aikana yli 6 500 000 kotia suihkutettiin hyönteismyrkky DDT:llä. DDT:tä levitettiin maaseutukotien tai kokonaisten tilojen sisäpinnoille sellaisissa maakunnissa, joissa malariaa oli raportoitu esiintyneen viime vuosina. Lisäksi harjoitettiin kosteikkojen kuivattamista, hyttysten lisääntymispaikkojen poistamista ja DDT:n ruiskutusta (toisinaan lentokoneista). Vuonna 1947 ilmoitettiin noin 15 000 malariatapausta. Vuoden 1949 loppuun mennessä oli tehty yli 4 650 000 ruiskutusta, ja Yhdysvallat julistettiin malariasta vapaaksi merkittävänä kansanterveysongelmana. Vuoteen 1950 mennessä raportoitiin vain 2 000 tapausta. Vuoteen 1951 mennessä malaria katsottiin kokonaan poistetuksi maasta, ja CDC vetäytyi vähitellen aktiivisesta osallistumisesta ohjelman operatiivisiin vaiheisiin ja siirsi kiinnostuksensa valvontaan. Vuonna 1952 CDC:n osallistuminen hävittämisoperaatioihin lakkasi kokonaan.
NMEP:n mallin mukainen suuri kansainvälinen ponnistus – Maailman terveysjärjestön hallinnoima maailmanlaajuinen malarian hävittämisohjelma (1955-1969) – ei onnistunut.