James Milne, joka tunnettiin myöhemmin nimellä James Mill, syntyi Northwater Bridgessä, Logie Pertin seurakunnassa, Angusissa, Skotlannissa, suutarin ja pienviljelijän James Milnen poikana. Hänen äitinsä Isabel Fenton, jonka perhe oli kärsinyt yhteydestä Stuartin kansannousuun, päätti, että hänen olisi saatava ensiluokkainen koulutus, ja seurakunnan koulun jälkeen hänet lähetettiin Montrosen akatemiaan, jossa hän pysyi epätavalliseen seitsemäntoista ja puolen vuoden ikään asti. Sen jälkeen hän pääsi Edinburghin yliopistoon, jossa hän kunnostautui kreikan kielen oppineena.
Lokakuussa 1789 hänet vihittiin Skotlannin kirkon pappisvihkimykseen, mutta hänen menestyksensä jäi vähäiseksi. John Stuart Millin Omaelämäkerran mukaan hänen isänsä, vaikka hänet oli ”koulutettu skotlantilaisen presbyterialismin uskontunnustuksen mukaisesti, oli omien tutkimustensa ja pohdintojensa ansiosta jo varhain päätynyt hylkäämään paitsi uskon Ilmestyskirjan, myös sen perusteet, mitä yleisesti kutsutaan luonnonuskonnoksi”. Vuosina 1790-1802 hän harjoitti erilaisia historiallisia ja filosofisia opintoja samalla, kun hän elätti itsensä erilaisilla kotiopinnoilla. Koska hänellä ei ollut juurikaan mahdollisuuksia uralle Skotlannissa, hän lähti vuonna 1802 Lontooseen Fettercairnin Sir John Stuartin, silloisen Kincardineshiren parlamentin jäsenen, seurassa ja omistautui kirjalliselle työlle. Vuosina 1803-1806 hän oli Literary Journal -nimisen kunnianhimoisen aikakauslehden päätoimittaja, joka pyrki antamaan yhteenvedon kaikista ihmistuntemuksen tärkeimmistä osa-alueista. Tänä aikana hän toimitti myös saman omistajan julkaisemaa St James’s Chronicle -lehteä. Vuonna 1804 hän kirjoitti maissikauppaa käsittelevän pamfletin, jossa hän vastusti viljan vientitulleja (tai ”palkkioita”). Vuonna 1805 hän julkaisi käännöksen (muistiinpanojen ja lainausten kera) Charles de Villersin kirjoittamasta Lutherin uskonpuhdistuksen henkeä ja vaikutusta Lutherin uskonpuhdistukseen käsittelevästä esseestä (An Essay on the Spirit and Influence of the Reformation of Luther of Charles de Villers) ja hyökkäyksen paavillisen järjestelmän väitettyjä paheita vastaan. Saman vuoden lopulla hän aloitti teoksen The History of British India (Brittiläisen Intian historia), joka työllisti häntä kaksitoista vuotta eikä kolmea tai neljää vuotta, joita hän oli odottanut.
Samana vuonna hän meni naimisiin myös Harriet Burrow’n kanssa, jonka äiti, leski, piti Hoxtonissa niin sanottua mielisairaiden laitosta. He ottivat talon Pentonvillestä, jossa heidän vanhin poikansa John Stuart Mill syntyi vuonna 1806.
Nro 19, York Streetin takaosa (1848). Vuonna 1651 John Milton muutti ”sievään puutarhamökkiin” Petty Francessa. Hän asui siellä restauraatioon asti. Myöhemmin siitä tuli nro 19 York Street, se kuului Jeremy Benthamille, siinä asuivat peräkkäin James Mill ja William Hazlitt, ja se purettiin vuonna 1877.
Vuonna 1808 hän tutustui Jeremy Benthamiin, joka oli häntä kaksikymmentäviisi vuotta vanhempi ja monta vuotta hänen tärkein kumppaninsa ja liittolaisensa. Hän omaksui Benthamin periaatteet kokonaisuudessaan ja päätti omistaa kaiken tarmonsa niiden saattamiseen maailman tietoisuuteen. Vuosina 1806-1818 hän kirjoitti Anti-Jacobin Review -lehteen, British Review -lehteen ja The Eclectic Review -lehteen, mutta hänen kirjoituksiaan ei ole mahdollista jäljittää. Vuonna 1808 hän alkoi kirjoittaa tunnetumpaan Edinburgh Review -lehteen, johon hän kirjoitti tasaisesti vuoteen 1813 asti, ja hänen ensimmäinen tunnettu artikkelinsa oli ”Money and Exchange”. Hän kirjoitti myös Espanjan Amerikasta, Kiinasta, Francisco de Mirandasta, Itä-Intian yhtiöstä ja lehdistönvapaudesta. Vuoden 1808 Annual Review -lehdessä on kaksi hänen artikkeliaan – ”Review of Fox’s History” ja artikkeli ”Bentham’s Law Reforms”, luultavasti hänen ensimmäinen julkaistu huomautuksensa Benthamista. Vuonna 1811 hän teki yhteistyötä William Allenin (1770-1843), kveekarin ja kemistin, kanssa The Philanthropist -nimisessä aikakauslehdessä. Hän osallistui laajasti jokaiseen numeroon – hänen pääteemojaan olivat koulutus, lehdistönvapaus ja vankilakuri (jonka alla hän selvitti Benthamin Panopticon-järjestelmää). Hän hyökkäsi voimakkaasti kirkkoa vastaan Bellin ja Lancasterin kiistan yhteydessä ja osallistui keskusteluihin, jotka johtivat Lontoon yliopiston perustamiseen vuonna 1825. Vuonna 1814 hän kirjoitti Encyclopædia Britannican viidennen painoksen täydennysosaan useita artikkeleita, jotka sisälsivät utilitarismin selityksen. Tärkeimmät niistä olivat ”Jurisprudence”, ”Prisons”, ”Government” ja ”Law of Nations”.
Britannian Intian historia julkaistiin vuonna 1818, ja se saavutti suuren välittömän ja pysyvän menestyksen. Se toi kirjailijan onneen sopivan muutoksen, ja seuraavana vuonna hänet nimitettiin Intian talon virkamieheksi Intian kirjeenvaihdon tarkastajan tärkeälle osastolle. Hän nousi vähitellen urallaan, kunnes hänet nimitettiin vuonna 1830 toimiston johtajaksi ja hänen palkkansa oli 1900 puntaa, jota korotettiin vuonna 1836 2000 puntaan. Hänen suuri taloustieteellinen teoksensa Elements of Political Economy ilmestyi vuonna 1821 (3. ja uudistettu painos 1825).
Vuosina 1824-1826 Mill kirjoitti useita artikkeleita Westminster Review -lehteen, radikaalipuolueen elimeen, joissa hän hyökkäsi Edinburgh ja Quarterly Reviews -lehtiä sekä kirkollista laitosta vastaan. Vuonna 1829 ilmestyi Analysis of the Phenomena of the Human Mind. Vuosina 1831-1833 Mill oli suurelta osin mukana puolustamassa Itä-Intian yhtiötä sen peruskirjan uusimiseen liittyvän kiistan aikana, ja hän oli virassaan yhtiön hallintoneuvoston puhemiehenä. Sir William Molesworthin vuonna 1834 perustamaan London Review -lehteen hän kirjoitti huomattavan artikkelin ”The Church and its Reform”, joka oli tuohon aikaan nähden aivan liian skeptinen ja vahingoitti Westminster Reviewta. Mill itse oli ateisti. Hänen viimeinen julkaistu kirjansa oli Fragment on Mackintosh (1835).