Valtaosa MAOI-resepteistä koski tranylcypromiinia ja fenelsiiniä, jotka ovat pitkälti edelleen nykyäänkin MAOI-valmisteita. Näin MAOI:ista tuli ensimmäinen masennuslääkkeiden luokka, jota alettiin käyttää laajasti 1960-luvun alussa. 1960- ja 1970-luvuilla tulivat suosituiksi yhdistelmälääkkeet, jotka sisälsivät masennuslääkkeitä ja neurolepteja. Yksi tällainen esimerkki oli Parstelin, joka oli tranyylisykpromiinin ja trifluoperatsiinin yhdistelmä.

MAOI:iden menestys 1950-luvun lopulla ja 1960-luvun alussa muuttui yhtäkkiä, kun ipronitsidi poistettiin Yhdysvaltain markkinoilta maksatoksisuuteen liittyvien huolien vuoksi. MAOI:t korvattiin nopeasti TCA-lääkkeillä 1960-luvulla. Lpez-Muoz ja Alamo1 esittävät, että näiden lääkkeiden vetäminen pois markkinoilta maksatoksisuuden ja keltaisuuden vuoksi saattoi olla ylireagointia. He korostavat myös sitä dramaattista vaikutusta, joka ”masennuslääkkeellä” oli yleiseen asenteeseen masennusta kohtaan.

Se, että aivojen monoamiineja muuttavalla lääkkeellä voitiin hoitaa masennuksen kaltaista psykiatrista sairautta, viittasi siihen, että vaikutusmekanismina saattoi olla kemiallinen epätasapainotila eikä ensisijaisesti psykologinen reaktio. Vaikka ECT:llä tiedettiin olevan voimakas masennuslääkkeellinen vaikutus, vasta kun löydettiin farmakologinen masennuslääke, kiteytyi peruskäsitys masennuksen neurobiologisesta syystä.

Farmakologia

Monoamiinioksidaasientsyymiä on kahta alatyyppiä, MAO-A ja MAO-B. MAO-A metaboloi serotoniinia ja noradrenaliinia (NE), monoamiineja, jotka liittyvät läheisimmin masennukseen. MAO-B metaboloi ensisijaisesti dopamiinia ja hivenaineita, kuten fenetyyliamiinia. Tyramiini metaboloituu sekä MAO-A:n että MAO-B:n avulla. MAO-B:n estäminen ei ole tehokas masennuslääke, koska sillä ei ole suoraa vaikutusta serotoniinin tai NE:n aineenvaihduntaan. Aivojen MAO-A:ta on estettävä, jotta masennuslääkkeen vaikutus voisi toteutua. MAO-A:n ja MAO-B:n suhde vaihtelee eri puolilla elimistöä. Ihmisen aivoissa MAO-A:n ja MAO-B:n suhde on 25-75 prosenttia, kun taas maksassa suhde on 50-50 prosenttia. Suolistossa suhde on 80 prosentista 20 prosenttiin, ja perifeerisissä adrenergisissä neuroneissa suhde on 90 prosentista 10 prosenttiin.2

MAOI:t vaikuttavat estämällä MAO:n toimintaa ja estämällä monoamiinivälittäjäaineiden (serotoniinin ja NE:n) hajoamisen, mikä lisää niiden saatavuutta. Esto voi olla palautuvaa tai palautumatonta. Kun MAOI sitoutuu kovalenttisesti entsyymiin, se estyy palautumattomasti ja entsyymi deaktivoituu pysyvästi.3 Entsyymin toimintaa ei voida palauttaa ennen kuin elimistö korvaa entsyymin uuden entsyymisynteesin avulla. Täyden aktiivisuuden palautuminen voi kestää jopa 2 viikkoa. Tranyylisykpromiini ja feneltsiini, yleisimmin määrätyt MAOI:t, ovat epäselektiivisiä, palautumattomia MAO-A- ja MAO-B-isoformien estäjiä. Tranyylisykpromiini kehitettiin alun perin amfetamiinianalogiksi, joten sillä on myös joitakin amfetamiinin kaltaisia vaikutuksia.

Kummankin lääkkeen farmakokinetiikka on hyvin erilainen. Caddy ja kollegat4 havaitsivat, että fenelsiinin puoliintumisaika on 2 tuntia. Weber-Grandke ja kollegat5 havaitsivat, että tranyylisykpromiinia esiintyy sekä +-enantiomeerinä, jonka puoliintumisaika on 0,75 tuntia, että –enantiomeerinä, jonka puoliintumisaika on 1,5 tuntia. Koska aktiivisuus tapahtuu kuitenkin MAO:n palautumattoman eston kautta, näiden lääkkeiden pitoisuuden farmakokinetiikalla ei näytä olevan juurikaan yhteyttä vaikutukseen. MAO:n esto säilyy pitkään sen jälkeen, kun lääke on eliminoitunut elimistöstä.

Vähän sen jälkeen, kun MAOI:t otettiin kliiniseen käytäntöön 1960-luvun alussa, havaittiin erittäin vakava haittavaikutus, hypertensiivinen kriisi. Hypertensiivistä kriisiä kuvattiin aluksi ”juustovaikutukseksi”.6 Nyt tiedetään, että tämä vaikutus johtuu nautitun tyramiinin määrästä ja on verrannollinen siihen. Tyramiini on voimakas NE:n vapauttaja. Kun MAO-aktiivisuus on normaali, suun kautta otetun tyramiinin vapauttama NE voi metaboloitua, mukaan lukien MAO-A:n metabolia suolen seinämässä. Kun MAO:ta estetään, vapautuvan NE:n määrä voi kuitenkin nostaa verenpainetta. Keskiverto ihminen voi nauttia noin 400 mg tyramiinia, ennen kuin adrenergisten reseptorien liiallinen stimulaatio tapahtuu ja verenpaine nousee.7

Koska MAOI:t estävät MAO-A:ta ja MAO-B:tä, jos MAOI:ta, kuten tranyylisykpromiinia tai fenelsiiniä, annetaan ennen tyramiinin nauttimista, tyramiiniyliherkkyys lisääntyy dramaattisesti. Runsaasti tyramiinia sisältävien elintarvikkeiden nauttiminen voi aiheuttaa painetta aiheuttavan vasteen potilaalle, jolla on MAO-A:n ja MAO-B:n esto, mikä tarkoittaa systolisen verenpaineen nousua 30 mmHg tai enemmän. Systeemiseen verenkiertoon karkaava tyramiini kulkeutuu noradrenergisiin sympaattisiin neuroneihin, joissa se aiheuttaa NE:n vapautumista. Koska MAO-A on estynyt, NE:n vapautuminen johtaa verenpaineen nousuun. Potilailla, jotka ovat saaneet joko tranyylisypromiinia tai fenelsiiniä, turvallisesti nautittavan tyramiinin määrä on todennäköisesti alle 8 mg.7

Tyramiini-juustoreaktio, hypertensiiviset kriisit ja MAOI-ruokavaliot

Aminohappo tyrosiini (kreikan kielen sanasta, joka tarkoittaa juustoa, tyros) eristettiin juustosta jo vuonna 1846. Vuoteen 1911 mennessä tiedettiin, että tyramiini (tyrosiinista johdettu) saattoi nostaa verenpainetta. Kuitenkin vasta 1960-luvulla julkaistut tapauskertomukset, joissa kuvattiin MAOI-valmisteisiin liittyviä hypertensiivisiä kriisejä, toivat MAOI:n ja juuston välisen suhteen esiin ja vaikuttivat osaltaan siihen, että MAOI:n käyttö väheni nopeasti, kun lääketieteellinen herkkyys lisääntyi.6,8

Se johti myös yksityiskohtaisten ruokavaliorajoitusten laatimiseen, jotka eivät aina olleet näyttöön perustuvia. Eräässä 1980-luvun alussa tehdyssä kansainvälisessä tutkimuksessa todettiin, että erilaisissa MAOI-ruokavalioissa oli esiintynyt jopa 70 rajoitettua ruoka-ainetta.9 Shulman ja kollegat10 tekivät tämän jälkeen sarjan systemaattisia ja huolellisesti toteutettuja tyramiinianalyysejä, jotka yhdessä tapausraporttien kirjallisuuskatsauksen kanssa johtivat dramaattisesti yksinkertaisempaan MAOI-ruokavalioon (taulukko). Tällä ruokavaliolla pyritään löytämään tasapaino potilasturvallisuuden ja vaatimustenmukaisuuden välille – vain muutamia ruoka-aineita on rajoitettu, kuten kypsytettyjä juustoja ja lihoja, tynnyriolutta, tiivistettyä hiivauutetta (marmiittia), hapankaalia ja soijakastikkeita.

Nykykäytäntö

MAOI-valmisteiden käyttö on vähentynyt 1960-luvulta lähtien. Terveydenhuoltotietoja vuosilta 1997-2007 käytettiin väestöpohjaisessa havainnollisessa kohorttitutkimuksessa, jossa selvitettiin MAOI-lääkkeiden määräämisen suuntauksia ja turvallisuusprofiileja iäkkäillä aikuisilla.11 Kymmenen vuoden aikana tunnistettiin vain 348 uutta peruuttamattomien MAOI-lääkkeiden jatkuvaa käyttäjää. MAOI-valmisteiden määräämisen vuosittainen ilmaantuvuus (uudet käyttäjät, joille ei ollut määrätty MAOI-valmisteita edellisenä vuonna) laski 3,1:stä 100 000:sta vuonna 1997 1,4:ään 100 000:sta vuonna 2006, kun taas esiintyvyys (niiden Ontariossa asuvien henkilöiden keskuudessa, joille oli määrätty MAOI-valmisteita) laski 400:sta vuonna 1997 216:een vuonna 2006. Vuonna 2002 masennuslääkkeitä määrättiin kokonaisuudessaan yhä useammin (10 900 lääkettä 100 000 ikääntynyttä kohti). Sitä vastoin samana vuonna MAOI-valmisteiden määräykset vähenivät 21,3:een 100 000:ta kohti. Toisin sanoen vain yksi 500:sta iäkkäiden aikuisten masennuslääkemääräyksestä koski MAOI-lääkettä. Odotetusti MAOI-lääkkeitä käytettiin ensisijaisesti niille ikääntyneille aikuisille, jotka olivat aiemmin käyttäneet paljon muita masennuslääkkeitä ja ECT:tä.

Vaikka MAOI-lääkkeiden käyttö ensilinjan hoitona on vähentynyt dramaattisesti, nämä aineet ovat pysyneet kliinisessä käytössä refraktorisen masennuksen ja epätyypillisen masennuksen hoidossa. Winbiscus ja kollegat12 tarkastelivat näyttöä MAOI:iden käytöstä epätyypillisessä masennuksessa. Tämä masennuksen alatyyppi määritellään mielialan reaktiivisuudella ja kahdella seuraavista oireista: painonnousu tai hyperfagia, lisääntynyt uni, subjektiivinen lyijyinen halvaantuneisuuden tunne ja persoonallisuuden piirre, joka on hylkäämisyliherkkyys. On arvioitu, että 30 % unipolaarista masennusta sairastavista potilaista voi täyttää epätyypillisen masennuksen kriteerit.13

Laaja-alaisimman epätyypillistä masennusta koskevan tutkimuksen tekivät Quitkin ja kollegat.14 Feneltsiini osoittautui yli 400 potilaalla paremmaksi kuin TCA-valmiste amitriptyliini epätyypillisessä masennuksessa. Meta-analyysin avulla Henkel ja kumppanit 15 havaitsivat, että keskimääräinen vaikutuskoko oli 0,45 MAOI:iden hyväksi lumelääkkeeseen verrattuna ja vaatimattomampi vaikutuskoko 0,27 MAOI:iden hyväksi TCA-lääkkeisiin verrattuna, mikä on samankaltainen kuin Quitkinin ja kumppaneiden tulokset.14

Laaja-alaisesti siteeratussa yhdysvaltalaisessa naturalistisessa STAR*D-tutkimuksessa (sekvensoidut hoitovaihtoehdot masennuksen lievittämiseksi) annettiin terapiavaihtoehtojen peräkkäinen järjestys vasteesta riippuen. Ensisijainen tulosmittari tässä tutkimuksessa oli remissio, joka määriteltiin alle 7 pisteeksi Hamiltonin masennusarviointiasteikolla. Toissijainen lopputulos oli vaste, joka määriteltiin 50 prosentin vähennyksenä QUIDS-mittarissa (Quick Inventory of Depressive Symptomatology).

Tutkimuksen neljästä hoitotasosta taso 4 sisälsi siirtymisen MAOI-tranyylisykpromiiniin tai kahden masennuslääkkeen, mirtatsapiinin ja venlafaksiinin, yhdistelmään. Vaste- ja remissioprosenttien ei todettu olevan merkitsevästi suurempia masennuslääkkeiden yhdistelmäryhmässä kuin tranylcypromiiniryhmässä. Masennuslääkkeiden yhdistelmäryhmän remissioprosentti oli 14 prosenttia, kun se tranyylisypromiinilla oli vain 7 prosenttia. Masennuslääkeyhdistelmän vasteosuus oli 24 %, kun se tranylcypromiinilla oli vain 12 %. Tutkimuksen keskeyttämisiä oli huomattavasti vähemmän masennuslääkkeiden yhdistelmäryhmässä kuin tranyylisykpromiiniryhmässä. Epätyypillistä masennusta sairastavien 21 potilaan kohdalla näiden kahden ryhmän välillä ei ollut merkittävää eroa vasteasteissa. Tranyylisykpromiinin keskimääräinen annos oli 36,9 mg ja masennuslääkkeiden yhdistelmän keskimääräinen annos 210,3/95,2 mg. Kaiken kaikkiaan tämä oli MAOI:iden kannalta pettymys.

Wingon ja Ghaemin 16 kommentissa korostetaan kuitenkin sitä, että tranylcypromiiniryhmään satunnaistetuista potilaista 41 % oli osallistunut tutkimukseen aikaisemman lääkitysintoleranssin vuoksi muissa STAR*D-tutkimuksissa, kun taas vain 22 %:lla masennuslääkkeiden yhdistelmäryhmään satunnaistetuista potilailta oli ollut samanlainen lääkitysintoleranssi. Tämä saattaa hyvinkin selittää tranylcypromiinin suuremman keskeyttämisprosentin ja suhteellisen heikon vasteen.

Professori Phillip Cowan, tunnettu psykofarmakologi Oxfordin yliopistosta, raportoi henkilökohtaisista myönteisistä kokemuksistaan tranylcypromiinin käytöstä. Vaikka odotus kannattaa, hän huomauttaa MAOI:n käytön käytännön ongelmasta tulenkestävässä masennuksessa – pitkällisen huuhtelujakson tarpeesta mahdollisen serotoniinioireyhtymän välttämiseksi. Odotusaika on 2 viikkoa, kun siirrytään SSRI-lääkkeestä, ja 5 viikkoa, kun siirrytään fluoksetiinista. Tämä välijakso edellyttää tiivistä seurantaa, jossa käytetään vain oireenmukaista hoitoa.

Taulukko

Sunnybrook Health Sciences Centren ruokavaliorajoitukset MAOI:ita käyttäville potilaille

Uudemmat ohjeet ja suositukset

Kahdessa viimeaikaisessa artikkelissa kerrotaan suosituksista, jotka koskevat algoritmiin pohjautuvaa masennuksen hoitoa, joka on samankaltainen, kuin mitä tehtiin STAR*D-tutkimuksessa. Spijker ja Nolen17 vertasivat hollantilaista masennuksen hoidon algoritmia neljään muuhun ohjeeseen, muun muassa Texas Medication Algorithm Projectin (TMAP), Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT), Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists (RANZCP) ja STAR*D-tutkimuksen ohjeisiin.

RANZCP:n ohjeessa ei mainita MAOI:ita lainkaan. Hollantilaisessa algoritmissa suositellaan kuitenkin tranylcypromiinia vaiheen 4 hoitona ja vaiheen 2 hoitona epätyypillisessä masennuksessa. TMAP- ja CANMAT-ohjeet suosittelevat MAOI:ita vaihtoehtona vaiheessa 3.

Saksalaisessa tutkimuksessa käytettiin 10-vaiheista algoritmia, joka käsittää masennuslääkemonoterapian, litiumaugmentaation, yhdistetyn litium- ja MAOI-hoidon ja lopuksi ECT:n.18 Algoritmin vaiheet 7 ja 8 käsittävät MAOI:n yhdistettynä litiumiin. Tässä yhden keskuksen prospektiivisessa tutkimuksessa osoitettiin, että algoritmiin perustuvalla hoidolla saavutettiin huomattavasti parempia tuloksia ja harvemmin tapahtuvia lääkitysmuutoksia kuin tavanomaisella hoidolla.

Tässä algoritmissa käytetään litiumaugmentointia, jota seuraa litiummonoterapia. Jos tämä ei onnistu, seuraavaan vaiheeseen kuuluu MAOI:n (tranyylisykpromiini) käyttö 20 mg/d yhdessä litiumin kanssa. Jos tämä ei onnistu, käytetään 40 mg/d tranylcypromiinia yhdessä litiumin kanssa. Tutkijat esittävät, että parempi vaste olisi voitu saavuttaa suuremmalla tranylcypromiiniannoksella kuin tässä algoritmissa suositellulla 40 mg/d enimmäisannoksella. Tämä vastaa STAR*D-tutkimukseen liittyviä huolenaiheita, jossa käytettiin keskimäärin 36,9 mg:n annosta tranylcypromiinia.

Fawcettin19 äskettäinen artikkeli kuvastaa toisen kokeneen ja arvostetun psykofarmakologin henkilökohtaista mielipidettä. Koska kliinisiin tutkimuksiin käytettävissä olevien potilaiden määrä on rajallinen, ohjeet ovat usein riippuvaisia mielipidevaikuttajien henkilökohtaisista kokemuksista. Hänen kokemuksensa mukaan monet potilaat, joilla on hoitoresistentti masennus, saattavat päästä remissioon, kun heille annetaan MAOI-hoitoa. Fawcett pitää täydellisenä hoitojaksona vähintään 6 viikkoa suurimmalla siedetyllä annoksella. Hän kommentoi myös MAOI-aineiden suhteellista turvallisuutta. Yli 40 vuoden aikana hänellä oli vain yksi tapaus, jossa ruokavalion aiheuttama hypertensio ja päänsärky hoidettiin vastaanotolla tioridatsiinilla.

Fawcett korostaa hoitoresistentin masennuksen luonnetta ja kurjuutta, johon se tuomitsee uhrinsa. Vaikka hän myöntää jonkin verran lisääntyneen riskin, hän katsoo, että on vielä hyvät mahdollisuudet ”elvyttää masennuksen runtelema elämä tai jopa pelastaa elämä”. Hän kertoo seitsemästä potilaasta omasta käytännöstään, joilla oli sitkeää masennusta ja joita hoidettiin MAOI-valmisteilla – kuudella potilaalla oireet hävisivät. Kolmelle näistä kuudesta potilaasta annettiin lisäksi stimulantteja. Fawcett antaa viisaita neuvoja: ”Ennen kuin aloitan MAOI-lääkityksen, kysyn itseltäni: ’Jos tämä potilas on niin epäonninen, että hän saa vakavan haittavaikutuksen MAOI-lääkityksen seurauksena, voinko rehellisesti sanoa, että MAOI-lääkitys oli täysin indikoitu?’.” Jälkikäteen hän totesi vastauksen olevan selvä ”kyllä”.”

Yhteenveto

Mielipidevaikuttajat ja useat kansainväliset konsensusohjeet sisällyttävät MAOI:t hoitoon refraktorisen masennuksen ja epätyypillisen masennuksen hoitoon. Näin ollen olemme Fawcettin tavoin sitä mieltä, että MAOI-lääkkeiden määräämisen nykyinen alhainen määrä ei ole nykyisten suositusten mukainen. MAOI-lääkkeiden turvallisuusprofiili näyttää parantuneen merkittävästi iäkkäitä aikuisia koskevan väestöpohjaisen kohorttitutkimuksen perusteella; kyseisessä tutkimuksessa ei havaittu hypertensiiviselle kriisille tai serotoniinioireyhtymälle ominaisia jaksoja.11

Koska on todennäköistä, että satunnaistettuun kontrolloituun MAOI-tutkimukseen refraktorisen masennuksen tai epätyypillisen masennuksen hoidossa ei saada riittävästi potilaita, meidän on edelleen turvauduttava konsensusohjeisiin ja asiantuntijalausuntoihin. Niiden potilaiden osuus, jotka voivat mahdollisesti hyötyä MAOI-valmisteista, on huomattava. Mielialahäiriön epätyypillisen masennuksen alatyyppi voi edustaa 15-29 prosenttia kaikista MDD-potilaista.20

STAR*D-tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että kolmannes MDD-potilaista täyttää vaiheen 2 hoitoon refraktorisen masennuksen kriteerit. Mahdollisesti MAOI:ita voitaisiin käyttää paljon nykyistä suuremmalle osalle mielialahäiriöpotilaista. Tarkistetut ravitsemussuositukset yhdistettynä psykoedukaatioon, joka koskee tarvetta välttää samanaikaista altistumista serotonergisille ja sympatomimeettisille aineille, lienevät järkevä tasapaino riskien ja hyötyjen välillä irreversiibelien MAOI-aineiden käytössä. Koska yksikään suuri lääkeyritys ei mainosta niitä ja koska niiden historia on ollut ristiriitainen, on vaarana, että tämä lääkeryhmä, jolla on potentiaalia hyödyttää merkittävää osajoukkoa mielialahäiriöpotilaita, jää tuntemattomaan asemaan.

Toimittajan huomautus: Luokan 1 CME-artikkelimme ovat lyhyellä tauolla. Sillä välin kutsumme sinut testaamaan itseäsi: lue artikkeli, tee seuraavalla sivulla oleva jälkitesti ja tarkista sitten oikeat vastaukset tämän artikkelin viimeisellä sivulla olevasta vastausavaimesta.

1. Mikä seuraavista oli ensimmäinen MAOI-valmiste, jota kutsuttiin ”psyykkiseksi energizeriksi”?
A. Tranyylisykpromiini
B. Iproniatsidi
C. Fenelsiini
D. Selegiliini

2. Kun ECT osoittautui tehokkaaksi masennuksen hoidossa, masennuksen neurobiologinen syy kiteytyi.
A. Totta
B. Väärin

3. Mikä seuraavista on serotoniinin ja noradrenaliinin metaboloijana selvimmin yhteydessä masennukseen?
A. MAO-A
B. MAO-B

4. Mikä seuraavista on totta irreversiibelistä MAOI:sta?
A. MAOI:n sitoutuminen entsyymiin on väliaikaista
B. Se estää monoamiinioksidaasin toimintaa
C. MAOI:sta riippuen lääkkeen puoliintumisajalla on tärkeä merkitys tehoon

5. Kun MAO:ta estetään, tyramiinia vapautuu ________________; liialliset määrät nostavat näin ollen verenpainetta.
A. Dopamiini
B. Serotoniini
C. Adrenaliini
D. Noradrenaliini

6. Mikä seuraavista on turvallinen vähätyramiinisella ruokavaliolla?
A. Punaviini
B. Hanaolut
C. Salami
D. Hapankaali

7. MAOI:t ovat säilyneet aseistuksessa ensilinjan hoitona mihin seuraavista?
A. Yksinapainen masennus
B. Epätyypillinen masennus
C. Kaksisuuntainen masennus

8. Tranyylisykpromiinilla hoidettujen refraktorista masennusta sairastavien potilaiden on aloitettava rajoitettu ruokavalio 1 päivä ennen lääkityksen aloittamista ja jatkettava ruokavaliota 2 viikkoa lääkityksen lopettamisen jälkeen.
A. Totta
B. Väärin

Vastausavain Mine Your Mind -jälkitestiin:1. B; Iproniatsidi
2. B; Väärin
3. A; MAOA4. B; Se estää monoamiinioksidaasin toimintaa
5. D; Noradrenaliini
6. A; Punaviini
7. B; Epätyypillinen masennus
8. A; Totta

1. Totta

. LópezMuñoz F, Alamo C. Monoaminerginen neurotransmissio: masennuslääkkeiden löytöhistoria 1950-luvulta tähän päivään. Curr Pharm Des. 2009;15:1563-1586.
2. Patkar AA, Pae CU, Masand PS. Transdermaalinen selegiliini: monoamiinioksidaasin estäjien uusi sukupolvi. CNS Spectr. 2006;11:363-375.
3. Schatzberg AF. Masennuslääkkeiden turvallisuus ja siedettävyys: vaikutusten punnitseminen hoitopäätöksiin. J Clin Psychiatry. 2007;68(suppl 8):26-34.
4. Caddy B, Stead AH, Johnstone EC. Fenelsiinin erittyminen virtsaan. Br J Clin Pharmacol. 1978;6:185-188.
5. Weber-Grandke H, Hahn G, Mutschler E ym. tranyylisykpromiinin enantiomeerien farmakokinetiikka terveillä koehenkilöillä raseemisen lääkkeen ja yksittäisten enantiomeerien oraalisen annon jälkeen. Br J Clin Pharmacol. 1993;36:363-365.
6. Blackwell B. Monoamiinioksidaasin estäjien aiheuttama hypertensiivinen kriisi. Lancet. 1963;2:849-850.
7. Bieck PR, Antonin KH. Oraalinen tyramiinipressoritesti ja monoamiinioksidaasin estäjien lääkkeiden turvallisuus: brofaromiinin ja tranyylisykpromiinin vertailu terveillä koehenkilöillä. J Clin Psychopharmacol. 1988;8:237-245.
8. Blackwell B, Mabbitt LA. Hypertensiivisiin kriiseihin liittyvä tyramiini juustossa monoamiinioksidaasin eston jälkeen. Lancet. 1965;1:938-940.
9. Sullivan EA, Shulman KI. Ruokavalio ja monoamiinioksidaasin estäjät: uudelleentarkastelu. Can J Psychiatry. 1984;29:707-711.
10. Shulman KI, Walker SE, MacKenzie S, Knowles S. Ruokavalion rajoittaminen, tyramiini ja monoamiinioksidaasin estäjien käyttö. J Clin Psychopharmacol. 1989;9:397-402.
11. Shulman KI, Fischer HD, Herrmann N, et al. Current prescription patterns and safety profile of irreversible monoamine oxidase inhibitors: a population-based cohort study of older adults. J Clin Psychiatry. 2009;70:1681-1686.
12. Winbiscus M, Kostenko O, Malone D. MAO:n estäjät: riskit, hyödyt ja tarut. Cleve Clin J Med. 2010;77:859-882.
13. Asnis GM, McGinn LK, Sanderson WC. Epätyypillinen masennus: kliiniset näkökohdat ja noradrenerginen toiminta. Am J Psychiatry. 1995;152:31-36.
14. Quitkin FM, Stewart JW, McGrath PJ, et al. Columbia atyyppinen masennus. Masentuneiden alaryhmä, jolla on parempi vaste MAOI:lle kuin trisyklisille masennuslääkkeille tai lumelääkkeelle. Br J Psychiatry Suppl. 1993;(21):30-34.
15. Henkel V, Mergl R, Algaier AK, et al. Treatment of depression with atypical features: a meta-analyyttic approach. Psychiatry Res. 2006;141:89-101.
16. Wingo AP, Ghaemi SN. STAR*D-tason IV metodologia. Am J Psychiatry. 2007;164:681.
17. Spijker J, Nolen WA. Masennuksen farmakologisen hoidon algoritmi. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:180-189.
18. Bauer M, Pfennig A, Linden M, et al. Algoritmiohjatun hoidon tehokkuus verrattuna tavanomaiseen hoitoon: satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus masennusta sairastavilla laitoshoidossa olevilla potilailla. J Clin Psychopharmacol. 2009;29:327-333.
19. Fawcett J. Miksi MAOI:ita ei käytetä useammin? J Clin Psychiatry. 2009;70:139-140.
20. Thase ME. Epätyypillisen masennuksen tunnistaminen ja diagnosointi. J Clin Psychiatry. 2007;68(suppl 8):11-16.