KLIININEN FARMAKOLOGIA

VAIKUTUSMEKANISMI

Ibrutinibi on pienimolekyylinen BTK:n estäjä. Ibrutinibi muodostaa kovalenttisen sidoksen BTK:n aktiivisessa kohdassa olevan kysteiinijäännöksen kanssa, mikä johtaa BTK:n entsymaattisen aktiivisuuden estoon. BTK on B-soluantigeenireseptorin (BCR) ja sytokiinireseptoreittien signaalimolekyyli. BTK:n rooli B-solujen pintareseptoreiden kautta tapahtuvassa signaloinnissa johtaa B-solujen kulkeutumiseen, kemotaksiin ja adheesioon tarvittavien reittien aktivoitumiseen. Ei-kliiniset tutkimukset osoittavat, että ibrutinibi estää pahanlaatuisten B-solujen proliferaatiota ja eloonjäämistä in vivo sekä solujen migraatiota ja substraattiadheesiota in vitro.

Farmakodynamiikka

Potilailla, joilla on uusiutuva B-solulymfooma > BTK:n aktiivisen paikan 90-prosenttista miehitystä perifeerisen veren mononukleaarisilla soluilla havaittiin jopa 24 tuntia sen jälkeen, kun ibrutinibiannoksia oli annettu ibrutinibiannoksilla, jotka olivat kooltaan ≥ 2 .5 mg/kg/vrk (≥ 175 mg/vrk 70 kg:n keskipainoiselle potilaalle).

In vitro verihiutaleiden aggregaatio

Ibrutinibi osoitti kollageenin aiheuttaman verihiutaleiden aggregaation estoa, jonka IC50-arvot olivat 4.6 μM (2026 ng/ml), 0,8 μM (352 ng/ml) ja 3 μM (1321 ng/ml) terveiltä luovuttajilta, varfariinia käyttäviltä luovuttajilta ja luovuttajilta, joilla oli vaikea munuaisten toimintahäiriö, otetuissa verinäytteissä. Ibrutinibi ei estänyt merkitsevästi verihiutaleiden aggregaatiota ADP:n, arakidonihapon, ristosetiinin ja TRAP-6:n osalta.

Sydänelektrofysiologia

Kerta-annoksella, joka oli kolminkertainen suurimpaan suositeltuun annokseen verrattuna (1680 mg), IMBRUVICA ei pidentänyt QT-väliä kliinisesti merkityksellisessä määrin.

Farmakokinetiikka

Ibrutinibialtistus lisääntyy annoksilla 840 mg:aan asti (1,5 kertaa suurin hyväksytty suositeltu annos) potilailla, joilla on B-soluisia pahanlaatuisia kasvaimia. Keskimääräinen vakaan tilan AUC (%:n variaatiokerroin), joka havaittiin 560 mg:n annoksella MCL:ää sairastavilla potilailla on 865 (69 %) ng-h/mL ja MZL:ää sairastavilla potilailla 978 (82 %) ng-h/mL, ja 420 mg:n annoksella 420 mg:aa sairastavilla potilailla, jotka sairastavat CLL:ää/SLL:ää, on 708 (71 %) ng-h/mL, jotka sairastavat WM:ää, 707 (72 %) ng-h/mL ja jotka sairastavat cGVHD:tä, on 1 859 (50 %) ng/h/ml. Ilman CYP3A:n estäjiä ibrutinibin vakaan tilan pitoisuudet saavutettiin kertymäsuhteella 1 1,6, kun 420 mg:n tai 560 mg:n moninkertaisia vuorokausiannoksia oli annettu yhden viikon ajan.

Absorptio

Ibrutinibin absoluuttinen biologinen hyötyosuus oli terveillä koehenkilöillä paastotilassa 2,9 % (90 %:n CI-arvot: 2,1, 3,9). Ibrutinibi imeytyy oraalisen annostelun jälkeen mediaani Tmax-arvon ollessa 1 tunnista 2 tuntiin.

Ruoan vaikutus

Ibrutinibin antaminen runsasrasvaisen ja runsaskalorisen aterian (800 kaloria – 1000 kaloria, jossa noin 50 % aterian kokonaiskaloripitoisuudesta on rasvaa) yhteydessä lisäsi ibrutinibin Cmax-arvoa 2-4-kertaiseksi ja AUC-arvoa noin 2-kertaiseksi verrattuna ibrutinibin antamiseen yön yli kestäneen paaston jälkeen.

In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että ibrutinibi ei ole p-glykoproteiinin (P-gp) tai rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) substraatti.

Jakaantuminen

Ibrutinibin palautuva sitoutuminen ihmisen plasman proteiineihin in vitro oli 97,3 % ilman konsentraatioriippuvuutta 50 ng/ml:stä 1000 ng/ml:iin. Jakaantumistilavuus (Vd) oli 683 L ja näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa (Vd,ss/F) oli noin 10 000 L.

Eliminaatio

Intravenoosipuhdistuma oli 62 L/h paastoiduissa olosuhteissa ja 76 L/h ruokituissa olosuhteissa. Suuren ensikierron vaikutuksen mukaisesti näennäinen oraalinen puhdistuma on 2000 L/h paastoiduissa olosuhteissa ja 1000 L/h ruokituissa olosuhteissa. Ibrutinibin puoliintumisaika on 4 tunnista 6 tuntiin.

Aineenvaihdunta

Aineenvaihdunta on ibrutinibin pääasiallinen eliminaatioreitti. Se metaboloituu useiksi metaboliiteiksi pääasiassa sytokromi P450 (CYP) 3A:n ja vähäisessä määrin CYP2D6:n välityksellä. Aktiivinen metaboliitti PCI-45227 on dihydrodiolimetaboliitti, jonka BTK:ta estävä aktiivisuus on noin 15 kertaa pienempi kuin ibrutinibin. PCI-45227:n keskimääräisen metaboliitin ja lähtöaineen suhteen vaihteluväli vakaassa tilassa on 1 – 2,8.

Erittyminen

Ibrutinibi poistuu pääasiassa metaboliitteina pääasiassa ulosteen kautta. Radiomerkityn ibrutinibin oraalisen kerta-annoksen jälkeen 90 % radioaktiivisuudesta erittyi 168 tunnin kuluessa, ja 80 % erittyi ulosteisiin ja alle 10 % poistui virtsaan. Muuttumattoman ibrutinibin osuus oli 1 % ulosteeseen ja ei yhtään virtsaan erittyneestä radioleimatusta annoksesta, ja loput erittyneestä annoksesta oli metaboliitteja.

Spesifiset väestöryhmät

Aika ja sukupuoli

Iällä ja sukupuolella ei ole kliinisesti merkittävää vaikutusta ibrutinibin farmakokinetiikkaan.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Lievä ja keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma > 25 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälöllä arvioituna) ei vaikuttanut ibrutinibin altistumiseen. Tietoja ei ole saatavilla potilaista, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLcr < 25 ml/min) tai dialyysipotilaista.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Ibrutinibin AUC-arvo suureni 2 %.7-kertaiseksi potilailla, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A), 8,2-kertaiseksi potilailla, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (Child- Pugh-luokka B) ja 9,8-kertaiseksi potilailla, joilla oli vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka C) verrattuna potilaisiin, joiden maksan toiminta oli normaali. Ibrutinibin Cmax-arvo suureni 5,2-kertaiseksi lievässä maksan vajaatoiminnassa, 8,8-kertaiseksi keskivaikeassa maksan vajaatoiminnassa ja 7-kertaiseksi vaikeassa maksan vajaatoiminnassa verrattuna koehenkilöihin, joiden maksan toiminta oli normaali .

Lääkeinteraktiotutkimukset

Kliiniset tutkimukset ja malliin perustuvat lähestymistavat

CYP3A:n estäjien vaikutus ibrutinibiin

Moninkertaisten ketokonatsoliannosten (vahva CYP3A:n estäjä) samanaikainen käyttö lisäsi ibrutinibin Cmax-arvon 29-kertaiseksi ja AUC-arvon 24-kertaiseksi. Useiden vorikonatsoliannosten (vahva CYP3A:n estäjä) samanaikainen käyttö lisäsi ibrutinibin vakaan tilan Cmax-arvoa 6,7-kertaiseksi ja AUC-arvoa 5,7-kertaiseksi. Simuloinnit ruokintaolosuhteissa viittaavat siihen, että posakonatsoli (voimakas CYP3A:n estäjä) saattaa suurentaa ibrutinibin AUC-arvoa 3-10-kertaiseksi.

Moninkertaisten erytromysiiniannosten (kohtalainen CYP3A:n estäjä) samanaikainen anto lisäsi ibrutinibin vakaan tilan Cmax-arvoa 3.4-kertaiseksi ja AUC 3-kertaiseksi.

CYP3A:n induktorien vaikutus ibrutinibiin

Rifampisiinin (voimakas CYP3A:n induktori) samanaikainen anto pienensi ibrutinibin C-arvoa yli 13-kertaiseksi ja AUC-arvoa yli 10-kertaiseksi. Simulaatiot viittaavat siihen, että efavirentsi (kohtalainen CYP3A:n induktori) saattaa pienentää ibrutinibin AUC-arvoa 3-kertaiseksi.

In vitro -tutkimukset

Ibrutinibin vaikutus CYP-substraatteihin

In vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että ibrutinibi ja PCI-45227 eivät todennäköisesti estä CYP1A2-, 2B6-, 2C8-, 2C9-, 2C19-, 2D6- tai 3A-substraatteja kliinisillä annoksilla. Sekä ibrutinibi että PCI-45227 eivät todennäköisesti indusoi CYP1A2:ta, CYP2B6:ta tai CYP3A:ta kliinisinä annoksina.

Ibrutinibin vaikutus kuljettajien substraatteihin

In vitro-tutkimukset viittaavat siihen, että ibrutinibi saattaa kliinisinä annoksina estää BCRP:n ja P-gp:n kuljetusta. Suun kautta otettavien P-gp- tai BCRP-substraattien, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim, digoksiini, metotreksaatti) IMBRUVICA:n kanssa saattaa nostaa niiden pitoisuuksia.

Kliiniset tutkimukset

Mantelisolulymfooma

IMBRUVICA:n turvallisuutta ja tehoa MCL:ää sairastavilla potilailla, jotka ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa, arvioitiin tutkimuksessa PCYC-1104-CA (kutsutaan tutkimukseksi 1104) (NCT01236391), joka on 111 aiemmin hoidetulla potilailla suoritettu avoin, monikeskuksinen, yhden käsivarren yksiköllä toteutettu tutkimus. Keski-ikä oli 68 vuotta (vaihteluväli 40-84 vuotta), 77 % oli miehiä ja 92 % valkoihoisia. Lähtötilanteessa 89 prosentilla potilaista ECOG-toimintakyvyn lähtötilanne oli 0 tai 1. Ajan mediaani diagnoosista oli 42 kuukautta, ja aiempien hoitojen mediaani oli 3 (vaihteluväli 1-5 hoitoa), joista 11 prosentilla oli aiempi kantasolusiirto. Lähtötilanteessa 39 %:lla tutkittavista oli vähintään yksi kasvain ≥ 5 cm, 49 %:lla oli luuytimen osallistuminen ja 54 %:lla oli ekstranodaalinen osallistuminen seulonnassa.

IMBRUVICAa annettiin suun kautta 560 mg kerran vuorokaudessa taudin etenemiseen tai toksisuuteen, jota ei voitu hyväksyä. Kasvainvaste arvioitiin non-Hodgkinin lymfooman (NHL) tarkistettujen kansainvälisen työryhmän (IWG) kriteerien mukaisesti. Ensisijainen päätetapahtuma tässä tutkimuksessa oli tutkijan arvioima kokonaisvaste (ORR). IMBRUVICA-hoitovasteet on esitetty taulukossa 20.

Taulukko 20: Kokonaisvaste (ORR) ja vasteen kesto (DOR) tutkijan arvion perusteella MCL:ää sairastavilla potilailla tutkimuksessa 1104

	Total (N=111)
ORR (%)	65.8
95% CI (%)	(56.2. 74.5)
CR (%)	17.1
PR (%)	48.6
Median DOR kuukautta (95 % CI)	17.5 (15.8. NE)
CI = luottamusväli; CR = täydellinen vaste; PR = osittainen vaste; NE = ei arvioitavissa

Riippumaton arviointikomitea (IRC) suoritti kuvantamiskuvien riippumattoman lukemisen ja tulkinnan. IRC:n arvio osoitti ORR:n olevan 69 %.

Vasteen saavuttamiseen kuluneen ajan mediaani oli 1,9 kuukautta.

Lymfosytoosi

ImbrUVICA-hoidon aloittamisen yhteydessä lymfosyyttien määrän tilapäistä nousua (eli ≥ 50 %:n nousu lähtötilanteeseen verrattuna ja absoluuttisen lymfosyyttien määrän ylittäessä 5000/mcL) esiintyi 33 %:lla MCL-tutkimuksen potilaista. Yksittäisen lymfosytoosin ilmaantuminen tapahtuu IMBRUVICA-hoidon ensimmäisten viikkojen aikana, ja se häviää keskimäärin 8 viikkoon mennessä.

Krooninen lymfaattinen leukemia/pieni lymfaattinen lymfooma

IMBRUVICA:n turvallisuus ja teho CLL/SLL-potilailla osoitettiin yhdessä kontrolloimattomassa tutkimuksessa ja viidessä satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa.

Tutkimus 1102

Tutkimus PCYC-1102-CA (jäljempänä tutkimus 1102) (NCT01105247), avoin, monikeskustutkimus, tehtiin 48 aiemmin hoidetulla CLL-potilaalla. Keski-ikä oli 67 vuotta (vaihteluväli 37-82 vuotta), 71 % oli miehiä ja 94 % valkoihoisia. Kaikkien potilaiden ECOG-toimintakyky oli lähtötilanteessa 0 tai 1. Ajan mediaani diagnoosista oli 80 kuukautta, ja aiempien hoitojen mediaani oli 4 (vaihteluväli 1-12 hoitoa). Lähtötilanteessa 46 %:lla tutkittavista oli vähintään yksi kasvain ≥ 5 cm.

IMBRUVICAa annettiin suun kautta 420 mg kerran vuorokaudessa, kunnes tauti eteni tai toksisuutta ei voitu hyväksyä. Riippumaton arviointikomitea arvioi ORR:n ja DOR:n käyttäen muunnettua versiota CLL:n CLL-kriteerien kansainvälisestä työpajasta (International Workshop on CLL Criteria). ORR oli 58,3 % (95 % CI: 43,2 %, 72,4 %), kaikki osittaisia vasteita. Yksikään potilas ei saavuttanut täydellistä vastetta. Kestoaika vaihteli 5,6 ja 24,2+ kuukauden välillä. DOR:n mediaania ei saavutettu.

RESONATE

RESONATE-tutkimus (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib versus Ofatumumab in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01578707) toteutettiin potilailla, joilla oli aiemmin hoidettu krooninen lymfaattinen lymfaattinen leukemia (CLL) tai slaalinen lymfooma (SLL). Potilaat (n=391) satunnaistettiin 1:1 saamaan joko IMBRUVICA 420 mg päivittäin taudin etenemiseen tai toksisuuteen, jota ei voitu hyväksyä, tai ofatumumabia 300 mg:n aloitusannoksella, jota seurasi viikkoa myöhemmin 2000 mg:n viikoittainen annos 7 annoksen ajan ja sen jälkeen 4 viikon välein 4 lisäannoksen ajan. 57 ofatumumabille satunnaistettua potilasta siirtyi taudin etenemisen jälkeen saamaan IMBRUVICAa.

Mediaani-ikä oli 67 vuotta (vaihteluväli 30-88 vuotta), 68 % oli miehiä ja 90 % valkoihoisia. Kaikkien potilaiden ECOG-suorituskykystatus oli lähtötilanteessa 0 tai 1. Tutkimukseen osallistui 373 CLL-potilasta ja 18 SLL-potilasta. Ajan mediaani diagnoosista oli 91 kuukautta, ja aiempien hoitojen mediaani oli 2 (vaihteluväli 1-13 hoitoa). Lähtötilanteessa 58 prosentilla potilaista oli vähintään yksi kasvain ≥ 5 cm. Potilaista 32 prosentilla oli 17p-deleetio.

RESONATEn tehokkuustulokset on esitetty taulukossa 21, ja Kaplan-Meierin käyrät IWCLL-kriteerien mukaisella IRC:llä arvioidun PFS:n ja OS:n osalta on esitetty kuvissa 1 ja 2.

Taulukko 21: Tehokkuustulokset CLL/SLL:ää sairastavilla potilailla RESONATE-ohjelmassa

Endpoint	IMBRUVICA N=195	Ofatumumabi N=196
Progressiovapaa elossaoloaika*
Tapahtumien määrä (%)	35 (17.9)	111 (56.6)
Sairauden eteneminen	26	93
Kuolemaan johtaneet tapahtumat	9	18
Mediaani (95 %:n CI), kk:t	NE	8.1 (7.2. 8.3)
HR (95 % CI)	0.22 (0.15. 0.32)
Kokonaiselossaoloaika†
Kuolemien määrä (%)	16(8.2)	33 (16.8)
HR (95 %:n CI:t)	0.43 (0.24. 0,79)
Kokonaisvasteosuus*	42,6 %	4,1 %
CI = luottamusväli; HR = vaarasuhde; NE = ei arvioitavissa *IRC arvioitu. Kaikki osittaiset vasteet saavutettiin; kukaan potilaista ei saavuttanut täydellistä vastetta. †Median OS ei arvioitavissa kummassakaan haarassa

Kuva 1: Etenemisvapaan elossaolon Kaplan-Meier-käyrä (ITT-populaatio) CLL/SLL-potilailla RESONATE-ohjelmassa

Kuva 2: Kaplan-Meier-käyrä kokonaiselossaoloajasta (ITT-populaatio) CLL/SLL-potilailla RESONATE-ohjelmassa

63-kuukauden seurantajakso

Kokonaisuudessaan seurantajakso oli 63 kuukautta, tutkijan arvioima IWCLL-kriteerien mukainen PFS:n mediaani oli 44.1 kuukautta IMBRUVICA-haarassa ja 8,1 kuukautta ofatumumabihaarassa. Tutkijoiden arvioima kokonaisvasteprosentti oli 87,2 % IMBRUVICA-haarassa ja 22,4 % ofatumumabihaarassa.

CLL/SLL, jossa on 17p:n deleetio (del 17p CLL/SLL) RESONATE

RESONATE:ssa oli mukana 127 potilasta, joilla oli del 17p:n deleetio (del 17p CLL/SLL). Mediaani-ikä oli 67 vuotta (vaihteluväli 30-84 vuotta), 62 % oli miehiä ja 88 % valkoihoisia. Kaikkien potilaiden ECOG-suorituskyky oli lähtötilanteessa 0 tai 1. PFS ja ORR arvioitiin IRC:llä. Del 17p CLL/SLL:n tehokkuustulokset on esitetty taulukossa 22.

Taulukko 22: RESONATE

tehokkuustulokset del 17p:tä sairastavilla CLL/SLL-potilailla.

Endpoint	IMBRUVICA N=63	Ofatumumabi N=64
Progressiovapaa elossaoloaika*
Tapahtumien määrä (%)	16(25.4)	38 (59.4)
Sairauden eteneminen	12	31
Kuolemaan johtaneet tapahtumat	4	7
Mediaani (95 %:n CI), kk:t	NE	5.8 (5.3. 7.9)
HR (95 % CI)	0,25 (0,14. 0,45)
Kokonaisvaste*	47.6 %	4,7 %
CI = luottamusväli; HR = vaarasuhde; NE = ei arvioitavissa *IRC arvioitu. Kaikki osittaiset vasteet saavutettiin; yksikään potilas ei saavuttanut täydellistä vastetta.

63 kuukauden seuranta

Kokonaisseurannan ollessa 63 kuukautta tutkijan arvioima PFS:n mediaani potilailla, joilla oli del 17p IWCLL-kriteereiden mukaan, oli IMBRUVICA-haarassa 40,6 kuukautta ja ofatumumabihaarassa 6,2 kuukautta. Tutkijoiden arvioima kokonaisvasteosuus potilailla, joilla oli del 17p, oli 88,9 % IMBRUVICA-haarassa ja 18,8 % ofatumumabihaarassa.

RESONATE-2

The RESONATE-2 study (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 versus Chlorambucil in Patients 65 Years or Older in Patients 65 Years or Older with Treatment-naïve Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01722487) tehtiin potilaille, joilla oli hoitoa saamaton krooninen lymfaattinen lymfaattinen leukemia tai pieni lymfaattinen lymfooma (CLL) tai pieni lymfaattinen lymfaattinen lymfooma (SLL), ja jotka olivat 65 vuotta täyttäneitä. Potilaat (n = 269) satunnaistettiin 1:1 saamaan joko IMBRUVICAa 420 mg vuorokaudessa taudin etenemiseen tai toksisuuteen, jota ei voitu hyväksyä, tai klorambusiilia aloitusannoksena 0,5 mg/kg kunkin 28 päivän syklin päivinä 1 ja 15 enintään 12 syklin ajan, jolloin annosta voitiin siedettävyyden perusteella suurentaa potilaan sisällä 0,8 mg/kg:aan asti.

Mediaani-ikä oli 73 vuotta (vaihteluväli 65-90 vuotta), potilaista 63 % oli miehiä ja 91 % valkoihoisia. Potilaista 91 prosentilla ECOG-toimintakyvyn lähtötilanne oli 0 tai 1 ja 9 prosentilla ECOG-toimintakyvyn lähtötilanne oli 2. Tutkimukseen osallistui 249 CLL-potilasta ja 20 SLL-potilasta. Lähtötilanteessa 20 prosentilla potilaista oli 11q-deleetio. Yleisimpiä syitä CLL-hoidon aloittamiseen olivat: etenevä luuytimen vajaatoiminta, joka ilmeni anemiana ja/tai trombosytopeniana (38 %), etenevä tai oireinen lymfadenopatia (37 %), etenevä tai oireinen splenomegalia (30 %), väsymys (27 %) ja yöhikoilu (25 %).

Kuolemaan johtaneita kuolemantapauksia havaittiin 28,1 kuukauden mediaaniseurannassa 32 . Kun 41 % potilaista siirtyi klorambusiilista IMBRUVICAan, ITT-potilaspopulaation kokonaiseloonjäämisanalyysin tuloksena saatiin tilastollisesti merkitsevä HR 0,44 ja kahden vuoden eloonjäämisarviot 94,7 % ja 84,3 % IMBRUVICA- ja klorambusiilihaaroissa.

Taulukossa 23 esitetään RESONATE-2:n tehokkuustulokset, ja kuvassa 3 esitetään IWCLL:n kriteereiden mukaisesti IRC:llä arvioitua PFS:ää kuvaava Kaplan-Meierin käyrä.

Taulukko 23: RESONATE-ohjelman CLL/SLL-potilaiden tehokkuustulokset.2

Endpoint	IMBRUVICA N=136	Chlorambucil N=133
Progressiovapaa elossaoloaika*
Tapahtumien määrä (%)	15 (11.0)	64 (48.1)
Sairauden eteneminen	12	57
Kuolemaan johtaneet tapahtumat	3	7
Mediaani (95 %:n CI), kk:t	NE	18.9(14.1. 22.0)
HR† (95 % CI)	0.16(0.09. 0.28)
Kokonaisvaste* (CR + PR)	82.4 %	35,3 %
P-arvo	<0,0001
*IRC arvioitiin; Viisi koehenkilöä (3,7 %) IMBRUVICA-haarassa ja kaksi henkilöä (1.5 %) klorambusiilihaarassa saavutti täydellisen vasteen †HR = riskisuhde; NE = ei arvioitavissa

Kuva 3: Etenemisvapaan elossaolon Kaplan-Meier-käyrä (ITT-populaatio) CLL/SLL-potilailla RESONATE-2:ssa

>

55-kuukautinen seurantatutkimus

Kokonaisseurantatutkimuksen kesto oli 55 kuukautta, PFS:n mediaania ei saavutettu IMBRUVICA-haarassa.

HELIOS

HELIOS-tutkimus (satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu vaiheen 3 tutkimus brutinibin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjästä, ibrutinibista, in Combination with Bendamustine and Rituximab (BR) in Subjects with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01611090) (NCT01611090) tehtiin potilailla, joilla oli aiemmin hoidettu krooninen lymfaattinen lymfaattinen leukemia (CLL) tai pieni lymfaattinen lymfooma. Potilaat (n = 578) satunnaistettiin 1:1 saamaan joko IMBRUVICA 420 mg päivittäin tai lumelääkettä yhdessä BR:n kanssa taudin etenemiseen tai toksisuuteen, jota ei voitu hyväksyä. Kaikki potilaat saivat BR:ää enintään kuuden 28 päivän jakson ajan. Bendamustiinia annosteltiin 70 mg/m² infuusiona laskimoon 30 minuutin aikana syklin 1 päivinä 2 ja 3 sekä syklien 2-6 päivinä 1 ja 2 enintään kuuden syklin ajan, ja kaikkien potilaiden CLCr oli lähtötilanteessa ≥ 40 ml/min. Â Rituksimabia annettiin annoksena 375 mg/m² ensimmäisessä syklissä, päivänä 1, ja 500 mg/m² sykleissä 2-6, päivänä 1.

Mediaani-ikä oli 64 vuotta (vaihteluväli 31-86 vuotta), 66 % oli miehiä ja 91 % valkoihoisia. Kaikkien potilaiden ECOG-suorituskyky oli lähtötilanteessa 0 tai 1. Ajan mediaani diagnoosista oli 5,9 vuotta, ja aiempien hoitojen mediaani oli 2 (vaihteluväli 1-11 hoitoa). Lähtötilanteessa 56 %:lla potilaista oli vähintään yksi kasvain ≥ 5 cm, ja 26 %:lla potilaista oli del11q.

HELIOS-ohjelman tehokkuustulokset on esitetty taulukossa 24, ja PFS:n Kaplan-Meier-käyrät on esitetty kuvassa 4.

Taulukko 24: HELIOS-ohjelman CLL/SLL-potilaiden tehokkuustulokset

Endpoint	IMBRUVICA + BR N=289	Placebo + BR N=289
Progressiovapaa elossaoloaika*
Tapahtumien määrä (%)	56(19.4)	183 (63.3)
Mediaani (95 % CI), kuukautta	NE	13.3 (11.3. 13. 13.9)
HR (95 % CI)	0,20 (0,15. 0,28)
Kokonaisvaste*	82,7 %	67.8 %
BR = bendamustiini ja rituksimabi; CI = luottamusväli; HR = riskisuhde; NE = ei arvioitavissa *IRC arvioitiin, kaksikymmentäneljä koehenkilöä (8,3 %) IMBRUVICA + BR -haarassa ja kuusi koehenkilöä (2.1 %) lumelääke + BR-haarassa saavutti täydellisen vasteen

Kuva 4: Etenemisvapaan elossaolon Kaplan-Meier-käyrä (ITT-populaatio) CLL/SLL-potilailla HELIOS-ohjelmassa

iLLUMINATE

ILLUMINATE-tutkimus (monikeskustutkimus ibrutinibin ja obinututsumabin yhdistelmästä verrattuna klorambusiilin ja obinututsumabin yhdistelmään) (NCT02264574) toteutettiin potilailla, joilla oli hoitoa vailla oleva CLL tai SLL. Potilaat olivat 65-vuotiaita tai vanhempia tai < 65-vuotiaita, joilla oli samanaikaisia sairauksia, heikentynyt munuaistoiminta mitattuna kreatiniinipuhdistumalla < 70 ml/min tai del 17p/TP53-mutaatio. Potilaat (n = 229) satunnaistettiin 1:1 saamaan joko IMBRUVICA 420 mg päivittäin taudin etenemiseen tai toksisuuteen, jota ei voitu hyväksyä, tai klorambusiilia annoksella 0,5 mg/kg kunkin 28 päivän syklin päivinä 1 ja 15 6 syklin ajan. Molemmissa haaroissa potilaat saivat 1000 mg obinututsumabia ensimmäisen syklin päivinä 1, 8 ja 15, minkä jälkeen he saivat hoitoa viiden seuraavan syklin ensimmäisenä päivänä (yhteensä 6 sykliä, kukin 28 päivää). Obinututsumabin ensimmäinen annos jaettiin päivän 1 (100 mg) ja päivän 2 (900 mg) kesken.

Iän mediaani oli 71 vuotta (vaihteluväli 40-87 vuotta), 64 % oli miehiä ja 96 % valkoihoisia. Kaikkien potilaiden ECOG-suorituskykystatus oli lähtötilanteessa 0 (48 %) tai 1-2 (52 %). Tutkimukseen osallistui 214 CLL-potilasta ja 15 SLL-potilasta. Lähtötilanteessa 65 %:lla potilaista oli CLL/SLL, johon liittyi korkean riskin tekijöitä (del 17p/TP53-mutaatio , del 11q tai muuntumaton immunoglobuliinin raskaan ketjun muuttuva alue (muuntumaton IGHV) ). Yleisimmät syyt CLL-hoidon aloittamiseen olivat: lymfadenopatia (38 %), yöhikoilu (34 %), etenevä luuytimen vajaatoiminta (31 %), väsymys (29 %), splenomegalia (25 %) ja etenevä lymfosytoosi (21 %).

Tutkimuksen mediaaniseuranta-aika oli 31 kuukautta, ja iLLUMINATEn tehokkuustulokset, jotka arvioitiin IRC:n toimesta IWCLL-kriteerien mukaisesti, on esitetty taulukossa 25. PFS:n Kaplan-Meier-käyrä on esitetty kuvassa 5.

Taulukko 25. iLLUMINATEn teho: Tehokkuustulokset CLL/SLL-potilailla iLLUMINATE-ohjelmassa

.

Endpoint	IMBRUVICA + Obinututsumabi N=113	Klorambusiili + Obinututsumabi N=116
Progressiovapaa elossaolo*
Tapahtumien määrä (%)	24(21)	74 (64)
Sairauden eteneminen	11	64
Kuolematapahtumat	13	10
Mediaani (95 % CI), kuukautta	NE	19.0(15.1. 22.1)
HR (95 % CI)	0.23 (0.15. 0.37)
P-arvo†	<0.0001
Kokonaisvaste (%)*	88.5	73.3
CR‡ (%)	19.5	7.8
PR§ (%)	69.0	65.5
HR = hazard ratio; NE = ei arvioitavissa *IRC-arvioitu †P-arvo on saatu stratifioimattomasta log-rank-testistä ‡Sisältää 1 potilaan IMBRUVICA + obinututsumabi -haarassa, jolla oli täydellinen vaste, johon liittyi epätäydellinen luuytimen palautuminen (CRi) §PR = nPR +PR

Kuva 5: Kaplan-Meier-käyrä etenemisvapaan eloonjäämisajan suhteen (ITT-populaatio) CLL/SLL-potilailla iLLUMINATE-ohjelmassa

Korkean riskin omaavassa CLL/SLL:n potilaspopulaatiossa (del 17p/TP53-mutaatioiden, del 11q tai mutatoitumaton IGHV), PFS HR oli 0.15 .

E1912

Tutkimus E1912 (A Randomized Phase III Study of Ibrutinib based Therapy vs Standard Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab Chemoimmunotherapy in Untreated Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia ) (NCT02048813) toteutettiin 70-vuotiailla tai sitä nuoremmilla aikuispotilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton systeemistä hoitoa vaativa CLL tai SLL. Kaikilla potilailla oli lähtötilanteessa CLcr > 40 ml/min. Potilaat, joilla oli 17p-deleetio, suljettiin pois. Potilaat (n = 529) satunnaistettiin 2:1 saamaan joko IMBRUVICAa ja rituksimabia (R) tai FCR:ää. IMBRUVICAa annettiin 420 mg vuorokaudessa, kunnes tauti eteni tai toksisuutta ei voitu hyväksyä. Fludarabiinia annettiin annoksena 25 mg/m² ja syklofosfamidia annoksena 250 mg/m², molemmat syklien 1-6 päivinä 1, 2 ja 3. Rituksimabi aloitettiin IMBRUVICA + R -haarassa syklissä 2 ja FCR-haarassa syklissä 1, ja sitä annettiin 50 mg/m² ensimmäisen syklin ensimmäisenä päivänä, 325 mg/m² ensimmäisen syklin toisena päivänä ja 500 mg/m² viiden seuraavan syklin ensimmäisenä päivänä, yhteensä 6 syklin ajan. Kukin sykli kesti 28 päivää.

Iän mediaani oli 58 vuotta (vaihteluväli 28-70 vuotta), 67 % oli miehiä, 90 % valkoihoisia ja 98 %:n ECOG-suorituskykystatus oli 0-1. Lähtötilanteessa 43 %:lla potilaista oli Rai-vaihe 3 tai 4, ja 59 %:lla potilaista oli korkeat riskitekijät (TP53-mutaatio , del11q tai mutatoitumaton IGHV ).

Taulukossa 26 esitetään E1912:n tehokkuustulokset, joiden seuranta-ajan mediaani tutkimuksessa oli 37 kuukautta. IWCLL-kriteerien mukaan arvioidut PFS:n Kaplan-Meier-käyrät on esitetty kuvassa 6.

Taulukko 26: Tehokkuustulokset E1912:n CLL/SLL-potilailla

Loppupiste	IMBRUVICA + R N=354	FCR N=175
Progressiovapaa elossaoloaika
Luku tapahtumien lukumäärä (%)	41(12)	44(25)
Sairauden eteneminen	39	38
Kuolematapahtumat	2	6
Mediaani (95% CI), kuukautta	NE (49.4. NE)	NE (47.1. NE)
HR (95 % CI)	0.34(0.22. 0.52)
P-arvo*	<0.0001
FCR = fludarabiini, syklofosfamidi ja rituksimabi; HR = riskisuhde; R = rituksimabi; NE = ei arvioitavissa *P-arvo on saatu stratifioimattomasta log-rank-testistä.

Kuva 6: E1912:n CLL/SLL-potilaiden etenemisvapaan elossaolon Kaplan-Meier-käyrä (ITT-populaatio)

Tutkimuksen mediaaniseuranta-aika tutkimuksessa oli 49 kuukautta, kokonaiselossaolon mediaania ei saavutettu, ja kuolemantapauksia oli yhteensä 23: 11 (3 %) IMBRUVICA plus rituksimabi -hoitohaarassa ja 12 (7 %) FCR-hoitohaarassa.

Lymfosytoosi

Kun IMBRUVICA-yksilöhoito aloitettiin, lymfosyyttien määrän lisääntyminen (ts, ≥ 50 %:n lisäys lähtötilanteesta ja yli absoluuttisen lymfosyyttimäärän 5 000/ml) esiintyi 66 %:lla CLL-tutkimusten potilaista. Eristetty lymfosytoosi puhkeaa IMBRUVICA-hoidon ensimmäisen kuukauden aikana ja häviää mediaaniin 14 viikkoon mennessä (vaihteluväli 0,1 – 104 viikkoa). Kun IMBRUVICAa annettiin yhdistelmähoitona, lymfosytoosia oli 7 % IMBRUVICA + BR -valmisteella verrattuna 6 %:iin lumelääkkeellä + BR -valmisteella ja 7 % IMBRUVICA + obinututsumabi -valmisteella verrattuna 1 %:iin klorambusiili + obinututsumabi -valmisteella.

Waldenströmin makroglobulinemia

Imbruvican turvallisuus ja teho WM:ää sairastavilla potilailla osoitettiin kahdessa yhden käsivarren tutkimuksessa ja yhdessä satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa.

Tutkimus 1118 ja INNOVATE-monoterapiahaara

Imbruvican turvallisuutta ja tehoa WM:n hoidossa arvioitiin tutkimuksessa PCYC-1118E (jäljempänä tutkimus 1118) (NCT01614821), joka oli avoin, monikeskustutkimus, johon osallistui 63 aiemmin hoidettua potilasta. Keski-ikä oli 63 vuotta (vaihteluväli 44-86 vuotta), 76 % oli miehiä ja 95 % valkoihoisia. Kaikkien potilaiden ECOG-toimintakyky oli lähtötilanteessa 0 tai 1. Ajan mediaani diagnoosista oli 74 kuukautta, ja aiempien hoitojen mediaani oli 2 (vaihteluväli 1-11 hoitoa). Lähtötilanteessa seerumin IgM-arvon mediaani oli 3,5 g/dl (vaihteluväli 0,7-8,4 g/dl). IMBRUVICAa annettiin suun kautta 420 mg kerran vuorokaudessa, kunnes tauti eteni tai toksisuutta ei voitu hyväksyä. Tutkijat ja IRC arvioivat vasteet käyttäen WaldenstrÃ&para;min makroglobulinemian kansainvälisestä työpajasta (International Workshop of WaldenstrÃ&para;m’s Macroglobulinemia) hyväksyttyjä kriteerejä. Vasteet, jotka määriteltiin IRC:n mukaan osittaiseksi tai paremmaksi vasteeksi, on esitetty taulukossa 27.

Taulukko 27: Vasteosuus ja vasteen kesto (DOR) IRC-arvioinnin perusteella WM-potilailla tutkimuksessa 1118

	Total (N=63)
Vasteosuus (CR+VGPR+PR). (%)	61.9
95% CI (%)	(48.8. 73.9)
Täydellinen vaste (CR)	0
Erittäin hyvä osittainen vaste (VGPR). (%)	11.1
Partial Response (PR). (%)	50.8
Vasteen mediaanikesto, kuukautta (vaihteluväli)	NE (2.8+. 18.8+)
CI = luottamusväli; NE = ei arvioitavissa

Vasteeseen tulon mediaaniaika, kk (vaihteluväli)

NE (2.8+. 18.8+) CI = luottamusväli; NE = ei arvioitavissa

Aika vasteeseen tulon mediaaninaika.2 kuukautta (vaihteluväli 0,7-13,4 kuukautta).

INNOVATE-monoterapiahaaraan kuului 31 potilasta, joilla oli aiemmin hoidettu WM-tauti ja jotka olivat epäonnistuneet aikaisemmassa rituksimabia sisältävässä hoidossa ja jotka saivat IMBRUVICA-yksilövalmistetta. Mediaani-ikä oli 67 vuotta (vaihteluväli 47-90 vuotta). Potilaista 81 prosentilla ECOG-toimintakyvyn lähtötilanne oli 0 tai 1 ja 19 prosentilla ECOG-toimintakyvyn lähtötilanne oli 2. Aiempien hoitojen mediaani oli 4 (vaihteluväli 1-7 hoitoa). INNOVATE-monoterapiahoidossa havaittu vasteosuus oli 71 % (0 % CR, 29 % VGPR, 42 % PR). Seuranta-ajan mediaani oli 34 kuukautta (vaihteluväli 8,6+ – 37,7 kuukautta), joten vasteen keston mediaania ei ole saavutettu.

INNOVATE

INNOVATE-tutkimus (satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu, vaiheen 3 tutkimus ibrutinibista tai lumelääkkeestä yhdistettynä rituksimabiin Waldenströmin makroglobulinemiaa sairastavilla potilailla) (NCT02165397) toteutettiin hoitoa naiiveilla tai aiemmin hoidetuilla WM-potilailla. Potilaat (n = 150) satunnaistettiin 1:1 saamaan joko IMBRUVICA 420 mg päivittäin tai lumelääkettä yhdessä rituksimabin kanssa taudin etenemiseen tai toksisuuteen, jota ei voitu hyväksyä. Rituksimabia annettiin viikoittain annoksella 375 mg/m² neljän peräkkäisen viikon ajan (viikot 1-4), minkä jälkeen rituksimabia annettiin toisen kerran viikoittain neljän peräkkäisen viikon ajan (viikot 17-20). Tärkein tehokkuustulosmittari on etenemisvapaa elossaoloaika (PFS), jota arvioitiin IRC:llä, ja tehokkuustuloksen lisämittarina oli vasteosuus.

Iän mediaani oli 69 vuotta (vaihteluväli 36-89 vuotta), 66 % oli miehiä ja 79 % valkoihoisia. Potilaista 93 prosentilla ECOG-toimintakyvyn lähtötilanne oli 0 tai 1, ja 7 prosentilla potilaista ECOG-toimintakyvyn lähtötilanne oli 2. Potilaista 45 prosenttia oli hoitoa aloittamattomia, ja 55 prosenttia potilaista oli aiemmin hoidettuja. Aiemmin hoidetuilla potilailla aiempien hoitojen mediaani oli 2 (vaihteluväli 1-6 hoitoa). Lähtötilanteessa seerumin IgM-arvon mediaani oli 3,2 g/dl (vaihteluväli 0,6-8,3 g/dl), ja MYD88 L265P -mutaatioita esiintyi 77 prosentilla potilaista, niitä ei esiintynyt 13 prosentilla potilaista, ja 9 prosentilla potilaista mutaatiotilannetta ei voitu arvioida.

Taulukossa 28 on esitetty IRC:n arvioimat INNOVATE-hoidon tehokkuustulokset, ja PFS:n Kaplan-Meier-käyrät on esitetty kuvassa 7.

Taulukko 28. INNOVATE-hoidon teho: Tehokkuustulokset WM-potilailla INNOVATE-ohjelmassa

Loppupiste	IMBRUVICA + R N=75	Placebo + R N=75
Progressiovapaa elossaoloaika
Tapahtumien määrä (%)	14(19)	42 (56)
Mediaani (95 % CI), kuukautta	NE	20.3 (13.7. 27.6)
HR (95 % CI)	0.20 (0.11.0.38)
P-arvo*	<0.0001
Response Rate (CR+VGPR+PR)†	72%	32%
95% CI	(0.62. 0.82)	(0.21. 0.43)
Täydellinen vaste (CR)	3 %	1 %
Erittäin hyvä osittainen vaste (VGPR)	23%	4%
Partial Response (PR)	47%	27%
Vasteen keskimääräinen kesto, kuukautta (vaihteluväli)	NE(1.9+. 36.4+)	21.2(4.6. 25.8)
CI = luottamusväli; HR = riskisuhde; NE = ei arvioitavissa; R = rituksimabi *P-arvo on saatu log-rank-testistä, joka on ositettu WM IPSS:n (matala, keskisuuri, korkea) ja aiempien systeemisten hoitojen lukumäärän (0, ≥1) †P-arvo, joka liittyi vaste-asteeseen, oli <0.0001. Mediaaniseuranta-aika tutkimuksessa = 26.5 kuukautta

Kuva 7: Etenemisvapaan elossaolon Kaplan-Meier-käyrä (ITT-populaatio) WM-potilailla INNOVATE-ohjelmassa

Tutkimuksellinen analyysi osoitti hemoglobiinin pysyvän paranemisen (määriteltynä ≥ 2 g/dl:n nousuna lähtötilanteeseen verrattuna vähintään 8 viikon ajan ilman verensiirtoja tai kasvutekijätukea) 65 %:lla potilaista IMBRUVICA + R-ryhmässä ja 39 %:lla potilaista lumelääke + R-ryhmässä.

Marginaalivyöhykkeen lymfooma

Imbruvican turvallisuutta ja tehoa MZL:n hoidossa arvioitiin tutkimuksessa PCYC-1121-CA (jäljempänä tutkimus 1121) (NCT01980628), joka oli avoin, monikeskustutkimus, johon osallistui potilaita, jotka olivat saaneet vähintään yhtä aikaisempaa hoitoa. Tehoanalyysiin osallistui 63 potilasta, joilla oli kolme MZL:n alatyyppiä: limakalvoon liittyvä imukudos (MALT; N=32), solmuke (N=17) ja perna (N=14). Mediaani-ikä oli 66 vuotta (vaihteluväli 30-92 vuotta), 59 prosenttia potilaista oli naisia ja 84 prosenttia valkoihoisia. Potilaista 92 prosentilla ECOG-toimintakyvyn lähtötilanne oli 0 tai 1 ja 8 prosentilla ECOG-toimintakyvyn lähtötilanne oli 2. Mediaaniaika diagnoosista oli 3,8 vuotta, ja aiempien hoitojen mediaani oli 2 (vaihteluväli 1-9 hoitoa).

IMBRUVICAa annettiin suun kautta 560 mg kerran vuorokaudessa, kunnes tauti eteni tai toksisuutta ei voitu hyväksyä. Vasteet arvioivat tutkijat ja IRC käyttäen pahanlaatuisen lymfooman kansainvälisen työryhmän kriteereistä omaksuttuja kriteerejä. Vasteet IRC:n mukaan on esitetty taulukossa 29.

Taulukko 29: Kokonaisvaste (ORR) ja vasteen kesto (DOR) IRC-arvioinnin perusteella MZL-potilailla tutkimuksessa 1121

	Kokonais (N=63)
Vasteiden määrä (CR + PR), (%)	46.0 %
95 % CI (%)	(33.4. 59.1)
Täydellinen vaste (CR), (%)	3.2
Osittainen vaste (PR), (%)	42.9
Vasteen keskimääräinen kesto, kuukautta (vaihteluväli)	NE (16.7. NE)
CI = luottamusväli; NE = ei arvioitavissa Medianseuranta-aika tutkimuksessa = 19,4 kuukautta

Vasteen saavuttamisen mediaaniaika oli 4,5 kuukautta (vaihteluväli 2,3-16,4 kuukautta). Kokonaisvasteet olivat 46,9 %, 41,2 % ja 50,0 % kolmessa MZL:n alatyypissä (MALT, nodaalinen, perna).

Krooninen siirto vastaan isäntä -tauti

IMBRUVICA-valmisteen turvallisuutta ja tehoa cGVHD:n hoidossa arvioitiin tutkimuksessa PCYC-1129-CA (jäljempänä tutkimus 1129) (NCT02195869), joka oli avoin, monikeskuksinen, yhden käsivarren tutkimus, johon osallistui 42 potilasta, joilla esiintyi cGVHD:tä sen jälkeen, kun ensilinjan kortikosteroidihoito oli epäonnistunut ja jotka tarvitsivat lisähoitoa.

Iän mediaani oli 56 vuotta (vaihteluväli 19-74 vuotta), 52 % oli miehiä ja 93 % valkoihoisia. Yleisimmät elinsiirtoon johtaneet pahanlaatuiset sairaudet olivat akuutti lymfaattinen leukemia, akuutti myelooinen leukemia ja CLL. Mediaaniaika cGVHD-diagnoosista oli 14 kuukautta, aiempien cGVHD-hoitojen mediaani oli 2 (vaihteluväli 1-3 hoitoa), ja 60 %:lla potilaista Karnofskyn suorituskykypisteet olivat ≤80. Suurimmalla osalla potilaista (88 %) oli lähtötilanteessa vähintään kaksi elintä vaurioitunut, ja yleisimmin vaurioituneet elimet olivat suu (86 %), iho (81 %) ja ruoansulatuskanava (33 %). Päivittäisen kortikosteroidiannoksen mediaani (prednisoni tai prednisoniekvivalentti) oli lähtötilanteessa 0,3 mg/kg/vrk, ja 52 % potilaista sai lähtötilanteessa systeemisten kortikosteroidien lisäksi jatkuvaa immunosuppressiivista lääkitystä. Infektioiden profylaksia hoidettiin laitoksen ohjeiden mukaisesti, ja 79 % potilaista sai sulfonamidien ja trimetopriimin yhdistelmiä ja 64 % triatsolijohdannaisia.

IMBRUVICAa annettiin suun kautta 420 mg kerran vuorokaudessa. Tutkijat arvioivat vasteet käyttäen National Institute of Healthin (NIH) konsensuspaneelin vuoden 2005 vastekriteerejä, joihin oli tehty kaksi muutosta, jotta ne vastaisivat päivitettyjä NIH:n konsensuspaneelin vuoden 2014 vastekriteerejä. Tehokkuustulokset on esitetty taulukossa 30.

Taulukko 30: Paras kokonaisvasteosuus (ORR) ja jatkuva vasteosuus tutkijan arvion* perusteella cGVHD-potilailla tutkimuksessa 1129

.

	Total (N=42)
ORR	28 (67 %)
95 % CI	(51 %. 80 %)
Täydellinen vaste (CR)	9 (21 %)
Osittainen vaste (PR)	19 (45 %)
Vasteiden pysyvyys†	20%. (48 %)
CI = luottamusväli *Tutkijan arvio perustuu NIH:n vuoden 2005 vastekriteereihin kahdella muutoksella (lisättiin ”ei arvioitavissa” elimille, joilla on muita kuin CGVHD-poikkeavuuksia, ja elimen pistemäärän muutosta 0:sta 1:een ei pidetty taudin etenemisenä) †Kestävä vaste määritellään niiden potilaiden osuudeksi, jotka saavuttivat CR:n tai PR:n, joka säilyi vähintään 20 viikkoa.

Vasteen saavuttamiseen kuluneen ajan mediaani, joka osui yhteen ensimmäisen suunnitellun vasteen arvioinnin kanssa, oli 12,3 viikkoa (vaihteluväli 4,1-42,1 viikkoa). Vasteet ilmenivät kaikissa cGVHD:hen osallistuneissa elimissä (iho, suu, ruoansulatuskanava ja maksa).

ORR-tuloksia tukivat potilaan raportoimien oireiden häiritsevyyttä koskevat eksploratiiviset analyysit, jotka osoittivat, että Lee Symptom Scale -kokonaisyhteenvetopistemäärä laski vähintään 7 pisteen verran 24 %:lla (10/42) potilaista vähintään kahdella peräkkäisellä käynnillä.