Introduction

Etsitään turvallisempia rytmihäiriölääkkeitä eteisvärinän (AF) hoitoon, valikoivia IKur-estäjiä on suunniteltu eteisvalikoiviksi luokan III rytmihäiriölääkkeiksi, joilla on terapeuttista potentiaalia AF:n hoidossa. Koska ne kohdistuvat Kv1.5-kanaviin, jotka toimivat vain eteisissä (Mays ym., 1995), näillä aineilla ei katsota olevan rytmihäiriöitä aiheuttavia vaikutuksia kammioissa, ja siksi ne ovat herättäneet paljon kiinnostusta tiedeyhteisössä (ks. katsaus Ford ja Milnes, 2008; Tamargo ym, 2009; Ravens, 2010; Ravens ja Wettwer, 2011).

Olemme aiemmin tutkineet useiden IKur-estäjien, kuten 4-aminopyridiinin, AVE0118:n ja XEN-D0101:n, elektrofysiologisia vaikutuksia, jotka kaikki nostivat ihmisen oikean eteisen aktiopotentiaalien (AP:t) tasovaihetta, kun ne rekisteröitiin sinusrytmissä (SR) tai AF:ssä olevilta potilailta saaduista eteislisäkkeen trabekulaareista (Wettwer ym, 2004; Christ et al., 2008; Ford et al., 2013). Mielenkiintoista oli, että toimintapotentiaalin kesto (APD90) ja efektiivinen refraktorinen aika (ERP) lyhenivät SR-valmisteissa, mutta pidentyivät AF-valmisteissa.

Viime aikoina julkaistiin ensimmäistä kertaa ihmisellä saadut tulokset toisesta selektiivisestä Kv1.5:n estäjästä, MK-0448:sta (Pavri ym., 2012). MK-0448 ei vaikuttanut suhteelliseen eteisen ERP:hen terveillä vapaaehtoisilla, ja kirjoittajat päättelivät, että IKur-salpauksen ei voida odottaa aiheuttavan terapeuttisesti hyödyllisiä antiarytmisia vaikutuksia AF:ssä. Koska MK-0448:n vaikutuksista ex-vivo ihmisen eteiskudoksessa ei tiedetä mitään, tutkimme sen vaikutuksia eteisen AP:n ja ERP:n muotoihin tavanomaisilla mikroelektroditekniikoilla avosydänleikkaukseen joutuneiden SR- ja AF-potilaiden oikeista eteislisäkkeistä eristetyissä trabeculoissa. SR-valmisteissa MK-0448 nosti tasopotentiaalia ja lyhensi APD:tä ja ERP:tä 1 Hz:ssä, kuten IKur-salpaajilta odotettiin. Vahvistamme myös, että MK-0448 estää tehokkaasti Kv1.5 -virtaa hiiren fibroblasteissa, jotka ilmentävät vakaasti hKCNA5-geeniä.

Menetelmät

Hiiren fibroblastit

HK2BN9-solut, jotka ilmentävät inhimillisiä Kv1.5-kanavia, toimitti ystävällisesti tohtori Tamkunin toimittamat solut (Snyders et al., 1993). Soluja kasvatettiin Dulbeccon modifioidussa eagle-mediumissa, joka sisälsi 10 % vasikan sikiöseerumia ja 1 % penisilliiniä/streptomysiiniä 5 %:n hiilidioksidipitoisissa ilmasto-olosuhteissa 37 °C:ssa. 250 μg/ml G418:a lisättiin väliaineeseen selektiota varten. Kv1.5:n ilmentyminen indusoitiin käsittelemällä soluja 1 μM deksametasonilla 24 tuntia ennen koetta. Soluja tutkittiin tavallisella yhden elektrodin kokosolujännite-clamp-asetelmalla aiemmin kuvatulla tavalla (Radicke et al., 2006). Kylpyliuos sisälsi (mM:nä): NaCl 150, KCl 5,4, MgCl2 2, CaCl2 2,0, HEPES 10, glukoosi 10, pH 7,4, lämpötila 25 °C. Elektrodiliuos sisälsi (mM): KCl 40, kaliumaspartaatti 80, NaCl 8, CaCl2 2, MgATP 5, EGTA 5, GTP 0,1, HEPES 10, pH 7,4 säädetty KOH:lla. Sarjaresistanssit olivat 5 ja 10 MΩ:n välillä, ja ne kompensoitiin jopa 85-prosenttisesti. Solun kapasitanssi mitattiin pienillä hyperpolarisoivilla puristinaskeleilla -40 mV:stä -42 mV:iin, keskiarvo oli 20,8 ± 1,2 pA/pF (n = 33) eikä se eronnut 0,5 ja 3 Hz:llä testattujen solujen välillä. Jännitepuristinpulssin tuottaminen, tietojen kerääminen ja analysointi suoritettiin ISO2-ohjelmistolla (MFK, Niedernhausen, Saksa). Tietoja ei korjattu liitospotentiaalin osalta, joka oli 11,7 mV, laskettuna JPCalc-ohjelmistolla (P.H. Barry, Sydney, Australia).

Potilaiden diagnoosit ja lääkitys

Kammiokudos saatiin potilailta, jotka saivat sydänleikkauksen sepelvaltimo- tai läppävian vuoksi. Kaikki potilaat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen. Dresdenin teknillisen yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan eettinen komitea hyväksyi tutkimuksen (nro EK790799). Potilaat on lueteltu taulukossa 1. Tutkimukseen sisältyi 13 lääkeaineelle altistunutta ja 9 TMC-valmistetta sinusrytmissä olevilta potilailta (SR-ryhmä), 9 lääkeaineelle altistunutta ja 9 TMC-valmistetta potilailta, joilla oli pysyvä eteisvärinä (AF-ryhmä, joka määriteltiin ≥ 6 kuukautta kestäneeksi pysyväksi eteisvärinäksi kudoskeräyshetkellä), ja 3 lääkeaineelle altistunutta valmistetta potilailta, joilla oli ajoittainen eteisvärinäpotilailla (muutamasta sekunnista muutamaan tuntiin kestävät spontaanisti loppuvat eteisvärinän jaksot). Potilaiden lääkitys sisälsi tyypillisesti ACE:n estäjiä, β-salpaajia, nitraatteja, lipidejä alentavia lääkkeitä ja diureetteja.

Kokeellinen asetelma

Miehen oikean eteisen umpilisäkkeen pienet palat (50-100 mg painoa) kuljetettiin laboratorioon erityisessä Ca2+ -vapaassa kuljetusliuoksessa 20-25 °C:n lämpötilassa, koostumus mM:nä: 100 NaCl, 10 KCl, 1.2 KH2PO4, 5 MgSO4, 50 tauriini, 5 MOPS, 30 2,3-butaanidionimonoksiimi (BDM), pH 7,0. Joko vapaasti juoksevat trabekkelit (<1 mm halkaisijaltaan ja 2-5 mm pituudeltaan) tai trabekkelit yhdessä kiinnittyneen eteisen seinämän kanssa leikattiin ja kiinnitettiin 5 ml:n elinkylpyammeen pohjalle, jota perfusoitiin 50 ml:lla kiertävää, hapetettua Tyroden liuosta virtausnopeudella 7 ml/min 36 ± 1 °C:ssa (koostumus mM: 126.7 NaCl, 0,42 NaH2PO4, 22 NaHCO3, 5,4 KCl, 1,8 CaCl2, 1,5 MgCl2, pH 7,4, kun se on tasapainotettu 5 % CO2:lla O2:ssa). Valmisteita stimuloitiin sähköisesti 1 Hz:n perusnopeudella eristetyillä neliöaaltoärsykkeillä, joiden kesto oli 1 ms ja intensiteetti 2 kertaa kynnysarvo. Transmembraanipotentiaalit rekisteröitiin 2,5 M KCl:llä täytetyillä lasimikroelektrodeilla. Elektrodien kärkivastukset olivat välillä 20-80 MΩ. Sekä ajoärsykkeiden ajoitus että transmembraanipotentiaalivasteiden esikäsittely suoritettiin tietokoneavusteisella toimintapotentiaalien tallennusjärjestelmällä (Wettwer et al., 2004). Toimintapotentiaaliparametrien analysointiin käytettiin Chart for Windows, versio 7.3.5, tallennusohjelmaa (ADInstruments Pty Ltd., Castle Hill, Australia).

Kaikkia koetta edelsi 60 minuutin tasapainottumisjakso, jonka aikana valmisteiden annettiin vakiintua ja jäännös BDM:n pestiin kokonaan pois. Tärkeimpien toimintapotentiaaliparametrien numeeristen arvojen oli pysyttävä vakioina eli ±5 %:n vaihteluvälillä vähintään 10 minuutin ajan. Kun mikroelektrodi siirtyi ulos solusta, tehtiin uusi piikkaus samaan paikkaan, ja koetta jatkettiin, jos uusi tallennus ei eronnut silmämääräisesti katsottuna vanhasta ja jos lopullinen numeerinen analyysi osoitti alle 3 prosentin eroa.

Tehokkaan refraktorisen jakson mittaaminen

Tehokas refraktorinen jakso (ERP) mitattiin yhdellä ylimääräisellä ärsykkeellä, joka interpoloitiin 10 säännöllisen stimulaatiopulssin sarjojen jälkeen 1 Hz:n perustaajuudella pienenevin 5 ms:n välein viimeisestä säännöllisestä pulssista, kunnes ylimääräinen ärsyke ei saanut aikaan toimintapotentiaalia. Lyhyen toipumisjakson jälkeen valmiste altistettiin MK-0448:lle (3 μM) 1 Hz:n taajuudella vielä 60 minuutin ajan ja ERP testattiin vielä kerran lääkkeen läsnäollessa.

Varastoratkaisut ja lääkeainehakemus

MK-0448:n syntetisoi Xention Oy. Cambridge UK. Muutamissa kokeissa MK-0448:aa käytettiin kumulatiivisesti kasvavina pitoisuuksina lisäämällä suoraan alivuotoja 10 mM:n kantaliuoksesta, jossa oli liuottimena DMSO, 50 ml:aan kiertävää kylpymediaa. DMSO-pitoisuus ei koskaan ylittänyt 0,2 %:n pitoisuutta, joka ei aiheuttanut merkittävää muutosta, kun sitä käytettiin yksinään. Valmisteet altistettiin MK-0448:n kullekin pitoisuudelle 20 minuutin ajan.

Toimintapotentiaaliparametrien analyysi

Eteläaukon AP:n seuraavat vakioparametrit analysoitiin: lepomembraanipotentiaali, RMP (mV), toimintapotentiaalin amplitudi, APA (mV), toimintapotentiaalin kesto 20, 50 ja 90 %:n repolarisaatiossa, APD20, APD50 ja APD90 (ms), maksimaalinen depolarisaationopeus, dV/dtmax (V/s) ja ”tasopotentiaali”, joka on määritelty keskimääräisenä absoluuttisena membraanipotentiaalina (mV) aikaikkunassa 20 ja 30 %:n välillä APD90:stä (PLT20). Valmisteet, joiden lepopotentiaalit olivat vähemmän negatiivisia kuin -65 mV ja amplitudit alle 80 mV, hylättiin.

Tilastollinen analyysi

Tilastolliseen analyysiin käytettiin GraphPad Prismiä (versio 4.03). Pitoisuus-vastekäyrissä (ks. taulukko 2) kasvavilla pitoisuuksilla saatuja arvoja verrattiin lääkettä edeltäviin kontrolleihin yksisuuntaisella ANOVA:lla, jota seurasi Bonferronin moninkertainen vertailutesti. SR- ja pysyvien AF-valmisteiden yksittäisiä toimintapotentiaaliparametreja 3 μM MK-0448:n läsnäollessa verrattiin lääkettä edeltäviin kontrolleihin parittaisella Studentin t-testillä (ks. taulukko 3). Eroja pidetään tilastollisesti merkitsevinä, jos P < 0,05.

Tulokset

MK-0448:n vaikutukset Kv1.5 virtaan

Kv1.5 -virrat, jotka mitattiin askelpotentiaalimuutosten aikana -60 mV:n pitopotentiaalista erilaisiin testipotentiaaleihin välillä -40 ja +80 mV oli kynnyspotentiaali -30 mV, aktivoitui nopeasti ja tuskin inaktivoitui 500 ms:n kuluessa (tietoja ei ole esitetty). Lääkkeiden testausta varten valitsimme 50 ms: n pituiset jännite-clamp-askeleet +50 mV: iin, jotka saivat aikaan keskimääräiset virta-amplitudit 85.0 ± 10.5 pA / pF 0.5 Hz: ssä (n = 16) ja 110.6 ± 16.9 pA / pF 3 Hz: ssä n = 17, P = 0.2133). MK-0448 (100 nM) esti Kv1.5-virran amplitudin taajuudesta riippuvalla tavalla (kuva 1A). 0,5 Hz:n taajuudella esto saavutti vakaan tilan 5-10 minuutin kuluessa lääkkeen annostelusta ja palautui osittain 5 minuutin jakson aikana, jonka aikana solu oli jatkuvasti puristettu -60 mV:n jännitteeseen (kuva 1B). Kun solut altistettiin MK-0448: lle 5-minuutin jakson aikana, jota pidettiin -60 mV: ssä, kanavien pitämiseksi suljetussa tilassa, ensimmäisen lepotilan jälkeisen pulssin IKv1.5 ei eronnut lepotilaa edeltävästä. Seuraavat pulssit lääkkeen läsnä ollessa paljastivat nopean eston alkamisen, joka kasvoi jokaisen pulssin myötä, kunnes saavutettiin vakaa tila (kuva 1C). MK-0448 (100 nM) vähensi IKv1.5: tä 82,3 ± 31,5 pA / pF: stä 22,4 ± 6,0 pA / pF: iin (n = 5) 3 minuutin kuluessa jatkuvista jännite-clamp-askeleista 0,5 Hz: ssä ja 113,8 ± 52,7 pA / pF: stä 12,9 ± 2,5 pA / pF: iin 3 Hz: ssä (n = 4). Nämä tulokset ovat johdonmukaisia sen kanssa, että MK-0448:n Kv1.5:n esto on riippuvainen kanavan aktivoitumisesta.

MK-0448:n vaikutukset toimintapotentiaaleihin

Toimintapotentiaalit, jotka on tallennettu SR-potilaiden oikean eteisen trabeculaeissa, olivat tyypillinen piikki-ja-kupu-konfiguraatio (kuva 2), pysyvässä AF-kudoksessa muoto oli kolmion muotoinen ja johtuu sähköisestä uudelleenmuokkauksesta . MK-0448:n (1-10 μM) silmiinpistävin pitoisuusriippuvainen vaikutus SR:n toimintapotentiaaleihin 1 Hz:n perusstimulaatiotaajuudella oli tasopotentiaalin (PLT20) voimakas nousu (kuva 2; taulukko 2). Tässä koesarjassa APD90:llä oli taipumus lyhentyä (ei merkitsevä), kun taas APD20 ja APD50 pidentyivät saavuttaen tilastollisen merkitsevyyden tason vain suurimmalla pitoisuudella (ks. taulukko 2). MK-0448 ei vaikuttanut merkittävästi levossa olevaan kalvopotentiaaliin (RMP), toimintapotentiaalin amplitudiin (APA) ja maksimaaliseen depolarisaationopeuteen (dV/dtmax) (ks. taulukko 2). Ennen lääkehoitoa ja sen jälkeen kaikki valmisteet seurasivat stimulaatiota, jopa suurimmalla pitoisuudella.

MK-0448:n vaikutuksia ERP:hen tutkittiin vain 3 μM:n tasolla. Tämä pitoisuus aiheutti suurimmat muutokset 40-50 minuutin kuluessa lääkkeen annostelusta, ja ne olivat osittain palautuvia 60 minuutin huuhtelun jälkeen. SR-potilaiden 6 valmisteessa APD90 ja ERP lyhenivät merkittävästi (kuva 3; taulukko 3). Samanlaisia vaikutuksia havaittiin 2:ssa valmisteessa, jotka olivat peräisin ajoittaista AF:ää sairastavilta potilailta (kuva 3).

Pysyvässä AF-trabekulaarissa MK-0448 nosti myös merkittävästi tasopotentiaalia samassa määrin kuin SR:ssä, mutta SR:stä poiketen pidensi APD:tä kolmella analysoidulla repolarisaatiotasolla (kuvat 2, 3; taulukko 3). Pysyvässä AF-preparaatissa APA, RMP ja dV/dtmax eivät myöskään vaikuttaneet merkittävästi, lukuun ottamatta RMP:tä 10 μM:n MK-0448:lla.

Koska käytettävissä olevien resurssien rajallisuuden vuoksi pystyimme tutkimaan MK-0448:n vaikutuksia vain 2:ssa intermittoivassa AF:ssä olevilta potilailta saadussa trabeculassa, tyypillinen tallenne on esitetty kuvassa 3. Kolmea muuta käytettiin TMC:nä. Samoin kuin SR-preparaattien tulokset, MK-0448 lyhensi APD90:tä ja ERP:tä 2:ssa intermittoivassa AF-preparaatissa.

Aikaistetuissa kontrollikokeissa, joissa käytettiin SR-, intermittoivassa AF- ja AF-potilailta peräisin olevaa kudosta, toimintapotentiaaliparametrit eivät muuttuneet merkitsevästi (tietoja ei ole esitetty).

Keskustelu

MK-0448:lla havaitut tyypilliset muutokset toimintapotentiaaliparametreissa ihmisen oikean eteisen trabekulaarissa ovat johdonmukaisia Kv1.5-kanavien salpauksen kanssa, kuten aiemmin on raportoitu useiden lääkkeiden osalta .

MK-0448:n kuvattiin olevan erittäin selektiivinen ilmentyneelle Kv1:lle.5-kanaviin verrattuna moniin tavallisiin sydämen ionikanaviin. hERG-kanavat ovat noin 10 000-kertaisia, sisäänpäin tasasuuntautuvat virrat Kir2.1 ja Kir3.1/3.4 noin 1000-kertaisia ja Kv7.1 (IKs) noin 10- tai 100-kertaisesti vähemmän herkkiä kuin Kv1.5 (Pavri et al., 2012). Jännite-clamp-tiedot heterologisessa ekspressiojärjestelmässä vahvistavat, että MK-0448 (100 nM) tuotti ihmisen Kv1.5:n vankan blokin, jonka vaikutus alkaa melko hitaasti ja joka toipuu blokista osittain -60 mV:ssä. Vaikka tuloksemme eivät mahdollista lääkkeen ja kanavan vuorovaikutuksen tarkkaa karakterisointia, ne osoittavat selvästi, että lepotilassa olevat kanavat toipuvat blokista ja aktivoituminen on välttämätöntä blokin kehittymiselle, mikä viittaa ensisijaiseen sitoutumiseen avoinna oleviin ja/tai inaktivoituihin kanaviin.

Edellisissä kokeissa osoitimme, että 4-aminopyridiinin pienet pitoisuudet estävät valikoivasti Iso:ta (IKur) ihmisen eteislihaksen myosyytteissä (Wettwer et ai., 2004). Tämä salpaaja nosti tasopotentiaalia SR-valmisteissa (EC50 ~ 15 μM). Lisäksi 4-AP pitoisuuksilla, joiden katsotaan olevan selektiivisiä IKur-salpauksen suhteen, lyhensi merkittävästi APD90:tä SR:ssä, mutta pidensi APD90:tä pysyvissä AF-traktioissa (Wettwer et al., 2004). MK-0448:n merkittävimmät vaikutukset ihmisen eteisen AP:hen, ts, plateau-potentiaalin kohoaminen, APD90:n lyheneminen SR:ssä ja APD20:n, APD50:n ja APD90:n pidentyminen pysyvässä AF:ssä, ovat samansuuntaisia kuin aiemmat havaintomme muilla IKur-estäjillä, joten voimme luottavaisin mielin päätellä, että MK-0448 tosiaankin salpaa IKur:ia ihmisen eteisperäisissä trabeculaeissa.

Toisin kuin hERG-kanavien estoon, IKs:ien estoon ei liittynyt rytmihäiriöitä aiheuttavaa kammioperäistä vaikutusta eläinkokemusmallien avulla tehdyissä testeissä (Lynch et al., 1999). Kuitenkin IKs:n modulointi MK-0448:lla saattoi myös vähentää repolarisaatioreserviä kammiossa ja tulla rytmihäiriöitä aiheuttavaksi kammioissa sopivissa olosuhteissa (Lynch ym., 1999). On tärkeää huomata, että IK:tä moduloivan lääkkeen kammioperäistä rytmihäiriöriskiä on vaikea arvioida terveillä vapaaehtoisilla, joilla on normaali kammion repolarisaatioreservi. Siksi MK-0448:n eteisselektiivisyys olisi arvioitava huolellisesti potilailla.

Kv1.5-salpaajien aiheuttaman APD90:n ja ERP:n lyhenemisen SR:ssä ehdotetaan johtuvan tasopotentiaalin merkittävästä kohoamisesta jännitealueelle, jossa useammat hERG-kanavat aktivoituvat, ja vaikka ne inaktivoituvat nopeasti, ne voivat toipua inaktivaatiosta negatiivisemmissa potentiaaleissa ja siten nopeuttaa lopullista repolarisaatiota (Gintant, 2000).

Toimintapotentiaalien muotojen selvien muutosten lisäksi ERP:n ja APD90:n nopeussopeutumisen menetys taajuuteen on tunnustettu eteisen remodelingin tunnusmerkiksi sekä potilailla (esim, Attuel ym., 1982; Daoud ym., 1996) ja ex vivo -tutkimuksissa (Franz ym., 1997; Dobrev ja Ravens, 2003). Tässä tutkimuksessamme ja äskettäisessä MK-0448:lla tehdyssä ”ensimmäistä kertaa ihmisessä” -tutkimuksessa kaikki elektrofysiologiset testit tehtiin taajuusalueella, joka oli paljon AF:n taajuusaluetta alempana, ja voitaisiin väittää, että SR-tietojemme perusteella ei ole yllättävää, että MK-0448 ei pidentänyt AERP:tä terveillä vapaaehtoisilla (Pavri ym, 2012).

Kokeelliset ja kliiniset todisteet viittaavat siihen, että eteisvärinä johtuu keuhkovaltimoiden läheisyydessä sijaitsevien ektooppisten polttopisteiden laukaisemasta mikro-reentrystä (Haissaguerre ym., 1998). Mikroreentryn keskeyttämiseen tähtäävien farmakologisten toimenpiteiden on pidennettävä tehokasta tulenkestoaikaa, kun taas ektooppisten pesäkkeiden tukahduttaminen edellyttää herätettävyyden vähentämistä. Edellyttäen, että MK-0448 todella estää selektiivisesti IKuria, on todennäköisempää, että se lisää eteisen refraktorisuutta (AF:ssä) kuin vähentää eksitoituvuutta, vaikka ei olekaan selvää, miten plateaun amplitudin huomattava nousu liittyy ERP:n pidentymiseen AF:ssä. On kuitenkin korostettava, että sydämen toimintapotentiaalin kokonaismuoto määräytyy useiden ionijohtokykyjen mukaan, joten toimintapotentiaalitietojen tulkinta ei voi olla yksiselitteistä sen suhteen, mitkä ionikanavat vaikuttavat tiettyyn muutokseen.

SR:ssä havaitsimme jopa ERP:n lyhenemistä MK-0448:lla, emmekä voi arvioida, onko tämä rytmihäiriöitä ehkäisevä vai rytmihäiriöitä edistävä vaikutus eteisissä. Tähän voidaan todellakin vastata vasta prospektiivisessa vaiheen 2 tutkimuksessa AF-potilailla. On kuitenkin syytä huomata, että MK-0448:n osalta ei ole raportoitu proarytmiaa (Pavri ym., 2012) eikä AERP:n lyhenemistä terveillä vapaaehtoisilla. Myöskään muista Kv1.5:n estäjistä, esimerkiksi XEN-D0101:stä, joita on arvioitu kliinisesti, ei ole raportoitu pro-arytmioita (eteis- tai kammioperäisiä) terveillä vapaaehtoisilla (Ford ym., 2013). Geneettiset tutkimukset paljastivat, että Kv1.5:tä koodaavan KCNA5-geenin ”loss-of-function”-mutaatioilla on yhteys familiaaliseen ”yksinäiseen” AF:hen (Olson ym., 2006). Tässä tutkimuksessa perheenjäsenten genotyypitys/fenotyypitys oli kuitenkin epätäydellinen eikä näyttöä primaarisesta linkityksestä ollut. Todennäköisyys, että nämä tiedot havaitaan pelkästään sattumalta, on 10-15 prosenttia. Tuoreessa tutkimuksessa, johon osallistui yli 300 potilasta, joilla oli varhain alkava yksinäinen AF, havaittiin 3 ”gain-of-function” -mutaatiota KCNA5:ssä useiden loss-of-function -mutaatioiden lisäksi, mikä tukee hypoteesia, jonka mukaan AF-alttiutta voi lisätä jompikumpi muutos KCNA5:n toiminnassa (Christophersen et al., 2013).

Tutkimuksen rajoitukset

Joissain ihmisen eteisvalmisteissa APD ei pysy vakaana pitkäkestoisen keittosuolaliuosten superfuusion aikana (tyypillisesti ~2 h).-Potilaiden luokittelu SR- ja AF-luokitukseen ei välttämättä ole aina luotettavaa, ts, SR-ryhmään voi kuulua sellaisten potilaiden eteiskudosta, joilla on ollut tunnistamattomia paroksysmaalisia tai hiljattain alkaneen AF:n jaksoja.

Johtopäätös

Yhteenvetona voidaan todeta, että IKur-salpaaja MK-0448 nostaa johdonmukaisesti toimintapotentiaalin tasoa ihmisen eteisen trabeculaeissa riippumatta kontrollitoimintapotentiaalien alkuperäisistä muodoista ja siitä, oliko preparaatit saatu SR- tai pysyvässä AF:ssä olevilta potilailta. SR-valmisteissa MK-0448 tuotti APD90:n ja ERP:n lyhenemistä, mutta pysyvän AF:n kudoksessa lääkkeellä havaittiin huomattavia APD90:tä ja ERP:tä pidentäviä vaikutuksia. Pysyvän AF:n uusiutumisen ehkäisemiseksi MK-0448:n aiheuttama ERP:n pidentyminen AF-valmisteissa on varmasti erittäin toivottava vaikutustapa, joka voi suojata eteisen sydänlihasta kardioversion jälkeisen käänteisen uudelleenmuodostuksen aikana, vaikkakin jos se johtuu IKs:n modulaatiosta, riskinä voi olla kammioperäisten rytmihäiriöiden aiheuttaminen. Jää vielä selvittämättä, ovatko selektiiviset IKur-lääkkeet (i) tehokkaampia pidentämään ERP:tä korkeammilla eteisnopeuksilla, (ii) muuntamaan farmakologisesti hiljattain alkanutta AF:ää, (iii) vähentämään AF-taakkaa paroksismaalisessa AF:ssä ja (iv) ehkäisemään pysyvän AF:n uusiutumista.

Kiinnostuksenrajoitusilmoitus

James Milnes ja John Ford työskentelevät Xention Ltd:ssä, John Ford on Xention Ltd:n toinen perustaja ja omistaa sen osakkeita, Ursula Ravens on toiminut Xentionin konsulttina. Simone Loose, Judith Mueller, Michael Knaut, Erich Wettwerilla ei ole mitään julkistettavaa.

Kiitokset

Tekijät kiittävät lämpimästi Euroopan unionin (FP7-Health T2-2010-261057 ”EUTRAF”) ja Xention Limitedin taloudellista tukea. Haluamme kiittää kaikkia potilaita ja sydänkirurgeja Klaus Matschkea ja Michael Knautia korvaamattomasta tuesta sekä Konstanze Fischeriä asiantuntevasta teknisestä avusta.