KLININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Isradipiini on dihydropyridiinikalsiumkanavan salpaaja. Se sitoutuu kalsiumkanaviin suurella affiniteetilla ja spesifisyydellä ja estää kalsiumin virtausta sydän- ja sileään lihakseen. Mekanistisissa kokeissa in vitro havaitut ja ehjillä eläimillä ja ihmisellä tutkitut vaikutukset sopivat tähän vaikutusmekanismiin ja ovat tyypillisiä tälle luokalle.

Lukuun ottamatta diureettista aktiivisuutta, jonka mekanismia ei ymmärretä selvästi, isradipiinin kokonaisilla eläimillä havaitut farmakodynaamiset vaikutukset voidaan selittää myös kalsiumkanavia salpaavalla aktiivisuudella, erityisesti laajentavilla vaikutuksilla valtimoissa, jotka pienentävät systeemistä resistenssiä ja alentavat verenpainetta, jolloin leposyke nousee hieman. Vaikka isradipiinillä, kuten muillakin dihydropyridiinikalsiumkanavan salpaajilla, on negatiivisia inotrooppisia vaikutuksia in vitro, ehjillä nukutetuilla eläimillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että verisuonia laajentava vaikutus ilmenee pienemmillä annoksilla kuin supistuvuuteen vaikuttavilla annoksilla. Potilailla, joilla on normaali kammiotoiminta, isradipiinin jälkikuormitusta vähentävät ominaisuudet johtavat jonkin verran sydämen minuuttitilavuuden lisääntymiseen.

Vaikutuksia potilailla, joilla on heikentynyt kammiotoiminta, ei ole tutkittu kattavasti.

Kliiniset vaikutukset

Annosperusteinen verenpaineen aleneminen selinmakuulla ja seisaallaan saavutetaan 2 – 3 tunnin kuluessa oraalisten kerta-annosten jälkeen, kun potilaalle on annettu suun kautta annosteltavaksi annoksina 2.5 mg:n, 5 mg:n, 10 mg:n ja 20 mg:n DynaCirc® (isradipiini) annoksilla, ja vaikutuksen kesto (vähintään 50 % huippuvasteesta) on yli 12 tuntia suurimman annoksen antamisen jälkeen.

DynaCirc® (isradipiini) on osoitettu kontrolloiduissa, kaksoissokkoutetuissa kliinisissä tutkimuksissa tehokkaaksi verenpainetta alentavaksi aineeksi, kun sitä käytetään monoterapiana tai kun se lisätään tiatsidityyppisten diureettien kanssa toteutettavaan hoitoon. Kroonisessa annostelussa jaetut annokset (b.i.d.) välillä 5-20 mg vuorokaudessa ovat osoittautuneet tehokkaiksi, ja vaste on alhaalla (ennen seuraavaa annosta) yli 50 % verenpaineen huippuvaikutuksesta. Vaste on annoksesta riippuvainen välillä 5-10 mg vuorokaudessa. DynaCirc® (isradipiini) on yhtä tehokas verenpaineen alentamisessa selinmakuulla, istuen ja seisten.

Kroonisessa annostelussa lepopulssin nousu oli keskimäärin noin 3-5 lyöntiä/min. Nämä nousut eivät liittyneet annokseen.

Hemodynamiikka

Miehellä DynaCirc®:n (isradipiini) aikaansaama perifeerinen vasodilataatio näkyy systeemisen verisuoniresistanssin pienentymisenä ja sydämen minuuttitilavuuden lisääntymisenä. Hemodynaamiset tutkimukset, jotka tehtiin potilailla, joilla oli normaali vasemman kammion toiminta, tuottivat isradipiinin laskimonsisäisen annostelun jälkeen lisäyksiä sydänindeksissä, iskutilavuusindeksissä, sepelvaltimoiden sinusverenkierrossa, syketaajuudessa ja vasemman kammion positiivisen dP/dt:n huipussa. Systeeminen, sepelvaltimo- ja keuhkovaskulaarinen vastus pieneni. Nämä tutkimukset tehtiin isradipiiniannoksilla, jotka tuottivat kliinisesti merkittäviä verenpaineen laskuja. Näiden hemodynaamisten vaikutusten mahdollisia kliinisiä seurauksia ei ole arvioitu.

Vaikutukset sykkeeseen ovat vaihtelevia ja riippuvat antonopeudesta ja taustalla olevan sydänsairauden olemassaolosta. Vaikka sekä positiivisen dP/dt:n huippuarvon että LV:n ejektiofraktion kasvua havaitaan, kun suonensisäisesti annetaan isradipiinia, on mahdotonta päätellä, että nämä edustaisivat positiivista inotrooppista vaikutusta, joka johtuu samanaikaisista muutoksista esi- ja jälkikuormituksessa. Potilailla, joilla oli sepelvaltimotauti ja joille tehtiin eteisen tahdistus sydämen katetroinnin aikana, suonensisäinen isradipiini vähensi systolisen suorituskyvyn poikkeavuuksia. Potilailla, joilla oli keskivaikea vasemman kammion toimintahäiriö, suun kautta ja suonensisäisesti annettu isradipiini annoksina, jotka alentavat verenpainetta 12-30 %, johti sydänindeksin paranemiseen ilman sykkeen nousua ja ilman, että keuhkokapillaarinen kiilapaine muuttui tai pieneni. Isradipiinin ja propranololin yhdistelmä ei vaikuttanut merkittävästi vasemman kammion dP/dt max. Näiden vaikutusten kliinisiä seurauksia ei ole arvioitu.

Elektrofysiologiset vaikutukset

Yleisesti DynaCirc®:n (isradipiini) käytöllä ei havaittu haitallisia vaikutuksia sydämen johtumisjärjestelmään.

Elektrofysiologiset tutkimukset tehtiin potilailla, joilla oli normaali sinus- ja eteis-kammiosolmun toiminta. Laskimonsisäinen isradipiini annoksina, jotka alentavat systolista verenpainetta, ei vaikuttanut PR-, QRS-, AH*- tai HV*-väleihin.

Wenckebachin syklin pituudessa, eteis- ja kammioperäisissä refraktorisissa jaksoissa ei havaittu muutoksia. Yhdessä tutkimuksessa havaittiin QTC-välin lievä 3 %:n pidentyminen. Vaikutukset sinussolmukkeen palautumisaikaan (CSNRT) olivat lieviä tai niitä ei havaittu.

Sairas sinus -oireyhtymää sairastavilla potilailla annoksilla, jotka alensivat merkittävästi verenpainetta, laskimonsisäinen isradipiini ei johtanut depressiiviseen vaikutukseen sinus- ja eteis-kammiosolmukkeen toimintaan.

Farmakokinetiikka ja metabolia

Isradipiini imeytyy 90-95 %:sti, ja siihen kohdistuu laaja ensikierron metabolia, minkä seurauksena biologinen hyötyosuus on noin 15-24 %. Isradipiini on havaittavissa plasmassa 20 minuutin kuluessa 2,5-20 mg:n suun kautta annettujen kerta-annosten antamisesta, ja huippupitoisuudet noin 1 ng/ml/mg annosteltua annosta esiintyvät noin 1,5 tuntia lääkkeen antamisen jälkeen. DynaCirc®:n (isradipiini) antaminen ruuan kanssa pidentää merkittävästi huippupitoisuuteen kuluvaa aikaa noin tunnilla, mutta sillä ei ole vaikutusta lääkkeen kokonaisbiosaatavuuteen (käyrän alle jäävään pinta-alaan). Isradipiini sitoutuu 95-prosenttisesti plasman proteiineihin. Sekä huippupitoisuudella plasmassa että AUC-arvolla on lineaarinen suhde annokseen annosalueella 0-20 mg. Isradipiinin eliminaatio on kaksivaiheinen, ja sen varhainen puoliintumisaika on 1½-2 tuntia ja terminaalinen puoliintumisaika noin 8 tuntia. Isradipiinin kokonaiskehon puhdistuma on 1,4 l/min ja näennäinen jakautumistilavuus on 3 l/kg. Isradipiini metaboloituu kokonaan ennen erittymistä, eikä muuttumatonta lääkettä havaita virtsassa. Verestä ja virtsasta on karakterisoitu kuusi metaboliittia, joista pyridiinijohdoksen monohapot ja syklinen laktonituote muodostavat > 75 % tunnistetusta aineesta. Noin 60-65 % annetusta annoksesta erittyy virtsaan ja 25-30 % ulosteeseen. Lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-80 ml/min) lisää isradipiinin hyötyosuutta (AUC) 45 %. Asteittainen heikkeneminen kääntää tämän suuntauksen päinvastaiseksi, ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 10 ml/min) sairastavilla potilailla, jotka ovat olleet hemodialyysissä, AUC on 20-50 % pienempi kuin terveillä vapaaehtoisilla. Lääkehoidosta hemodialyysin aikana ei ole saatavilla farmakokineettistä tietoa. Iäkkäillä potilailla Cmax- ja AUC-arvot ovat suurentuneet 13 % ja 40 %; maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla Cmax- ja AUC-arvot ovat suurentuneet 32 % ja 52 % (ks. DOSAGE AND ADMINISTRATION).