Tämä kliininen tutkimus toteutetaan Odensen yliopistollisessa sairaalassa Odensessa, Tanskassa. Tutkimus alkoi vuonna 2006, ja se jatkuu edelleen. Tanskan Funenin ja Vejlen läänien alueellisen eettisen toimikunnan hyväksyntä on myönnetty, hyväksyntänumero #VF 20060002, ja kaikilta osallistujilta on saatu tietoinen suostumus.

Tutkimuspopulaatio

Kolmesataa peräkkäistä potilasta, joilla on epäilty ei-sydänperäinen akuutti rintakipu, rekrytoidaan potilaiden joukosta, jotka on kotiutettu akuutin rintakivun poliklinikalta, joka sijaitsee suurella erikoistuneella kardiologisella osastolla. Kaikille potilaille on tehty rintakipupoliklinikalla standardoitu arviointiohjelma, jolla suljetaan pois kaikki ilmeiset ja merkittävät sydänsairaudet tai muut kuin sydänsairaudet, mukaan lukien akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä. Rintakipupoliklinikalta kotiutumisen jälkeen kaikki potilasasiakirjat seulotaan tämän tutkimuksen sisäänotto- ja poissulkukriteerien osalta, ja mahdollisiin osallistujiin otetaan yhteyttä henkilökohtaisesti tai puhelimitse ja heitä pyydetään osallistumaan.

Sisäänotto- ja poissulkukriteerit

Sisäänotto- ja poissulkukriteerit on esitetty taulukossa 1.

Tutkimuksesta poissuljettujen koehenkilöiden määrästä pidetään kirjaa, samoin kuin niiden koehenkilöiden määrästä, jotka ovat kelvollisia osallistumaan tutkimukseen, mutta jotka päättävät olla osallistumatta siihen.

Tutkimuksen lähtötasomittaukset

Tutkimuksesta kiinnostuneille tutkitaan lähtötason mittaustulokset seitsemän vuorokauden kuluessa sairaalaan pääsystä. Ensin he täyttävät kyselylomakkeen, joka sisältää tietoja kivusta, yleisestä terveydentilasta, ammatista, koulutuksesta, fyysisistä ja elintapoihin liittyvistä tekijöistä, odotuksista hoitotuloksen suhteen sekä lopputulosmittareiden lähtöarvoista.

Seuraavaksi osallistujat tutkitaan käyttäen standardoitua ja aiemmin validoitua tutkimusprotokollaa . Tutkimusprotokolla koostuu kolmesta osasta:

1) Puolistrukturoitu haastattelu, johon sisältyvät kivun ominaisuudet (tiheys, kesto, lokalisaatio, provosoivat ja lievittävät tekijät), keuhkoista ja ruoansulatuskanavasta peräisin olevat oireet, aiempi sairaushistoria, pituus ja paino sekä iskeemisen sydänsairauden riskitekijät. Lisäksi potilaat luokitellaan kolmeen rintakiputyyppiin: tyypillinen angina pectoris, epätyypillinen angina pectoris tai muu kuin sydänperäinen rintakipu tanskalaisten ja kansainvälisten ohjeiden mukaisesti. Potilaat luokitellaan myös johonkin neljästä vakavuusluokasta Canadian Cardiovascular Societyn (CCS) kriteerien mukaisesti. Sydän- ja verenkiertoelimistön suorituskyky luokitellaan New York Heart Associationin (NYHA) mukaan.

2) Yleinen terveystarkastus, mukaan lukien verenpaine ja pulssi, sydämen ja keuhkojen stetoskooppitutkimus, vatsan tunnustelu, kaulan auskultaatio, vasemman kammion vajaatoiminnan kliiniset merkit, ylä- ja alaraajojen hermotutkimus refleksien, kosketuksen herkkyyden ja lihasvoiman osalta sekä niska- ja hartianivelten ortopedinen tutkimus hermojuurten puristussyndroomien sulkemiseksi pois.

3) Niskan, rintarangan ja rintakehän lihasten ja nivelten erityinen manuaalinen tutkimus, mukaan lukien aktiivinen liikelaajuus, lihasten arkuuden manuaalinen tunnustelu rintakehän etuseinän 14 pisteessä, segmentaalisen paraspinaalisen lihasarkuuden tunnustelu, rintarangan nivelten (Th1-8) nivelten liikelaajuusrajoituksen tunnustelu sekä kaula- ja rintarangan nivelten liikelaajuusrajoituksen tunnustelu .

Kiropraktikko soveltaa tutkimusohjelmaa yhdessä yksityiskohtaisen anamneesin kanssa tehdäkseen diagnoosin tuki- ja liikuntaelimistön kivusta, CTA, aiemmin vahvistettujen kriteerien mukaisesti .

Aikataulu ja yleiskatsaus tiedonkeruuseen on esitetty kuviossa 1 (mukailtu lähteestä Perera ym. (2007)). Aikajana on esitetty pystysuunnassa ja osallistujien jakaminen tutkimusryhmiin vaakasuunnassa.

MPS

Populaation arvioimiseksi iskeemisen sydänsairauden osalta kaikille potilaille tehdään MPS kahden-neljän viikon kuluessa perusarvioinnista. Sydänlihaksen perfuusio arvioidaan radionuklidien avulla sen määrittämiseksi, onko sepelvaltimotaudin vuoksi heikentyneen verenkierron alueellisia alueita. MPS:n yksityiskohtaiset menettelyt kuvataan lisäyksessä 1. MPS:ää käytetään myös tuki- ja liikuntaelinten diagnoosin vertailuun ja epäsuoraan validointiin.

RCT

Kaikki CTA-positiiviset potilaat (arviolta 120 potilasta alkuperäisestä 300 potilaasta) otetaan mukaan RCT:hen. Tutkimuksen tämän osan tavoitteena on selvittää kiropraktisen hoidon, mukaan lukien selkärangan manipulaatio, tehokkuus verrattuna neuvontaan itsehoidon edistämiseksi. Osallistujat voidaan ottaa mukaan RCT-tutkimukseen vain, jos he ovat CTA-positiivisia ja tutkiva lääkäri päättää, että manipulaatio voisi olla asianmukainen hoito. Potilaita, joille manipulaation ei katsota olevan aiheellista, ei oteta mukaan RCT:hen.

Satunnaistaminen

Satunnaistamissekvenssi, jossa jakosuhde on 1:1, on luotu tietokoneella sellaisen tutkijan toimesta, joka ei ole mukana hankkeessa. Juoksevasti numeroidut sinetöidyt läpinäkymättömät kirjekuoret, jotka sisältävät kunkin potilaan hoidon allokaation, on tuotettu, ja vaatimukset täyttävät osallistujat arpovat kirjekuoren. Kirjekuoret on järjestetty lohkoihin, joiden koko vaihtelee. Tutkiva kliinikko huolehtii kirjekuoren luovuttamisesta osallistujalle, mutta hänet naamioidaan hoidon allokaation suhteen satunnaistamiskelpoisuutta määritettäessä.

Hoidot

Osallistujat satunnaistetaan saamaan yhtä kahdesta hoidosta: Kiropraktinen hoito, johon sisältyy selkärangan manipulaatio (terapiaryhmä), tai itsehoitoa edistävä neuvonta (neuvontaryhmä).

Terapiaryhmä

Terapiaryhmän osallistujat osoitetaan paikallisen kiropraktikon vastaanotolle. Osallistuvilla kiropraktikoilla on kiropraktikon yliopistotutkinto ja vähintään viiden vuoden kliininen kokemus. Kukin kiropraktikko valitsee yksilöllisen hoitostrategian, joka perustuu hänen havaintojensa, potilashistorian ja käytännönläheisen rutiinikäytännön yhdistelmään. Hoitoa muokataan kunkin potilaan iän ja fyysisen kunnon mukaan. Hoitoon on kuitenkin sisällyttävä rinta- ja/tai kaularangan selkärankaan kohdistuva suurella nopeudella ja matalalla amplitudilla tapahtuva manipulaatio yhdistettynä johonkin seuraavista: nivelten mobilisointi, pehmytkudostekniikat, venyttely-, stabilointi- tai vahvistusharjoitukset, lämpö- tai kylmähoito ja neuvonta. Protokollaan sisältyy enintään kymmenen noin 20 minuutin pituista hoitokertaa 1-3 kertaa viikossa neljän viikon ajan tai kunnes potilas on kivuton, jos tämä tapahtuu alle neljässä viikossa. Manipulaatiotekniikkaa ei standardoida, ja hoitava kiropraktikko voi manipuloida lannerankaa, jos hän niin päättää. Kiropraktikot kirjaavat kaikissa istunnoissa annetut hoitomuodot.

Neuvontaryhmä

Neuvontaa annetaan noin 15 minuutin pituisella istunnolla lähtötilanteen arvioinnin jälkeen, ja se on suunnattu itsehoidon edistämiseen. Osallistujille kerrotaan, että heidän rintakipunsa on yleensä hyvänlaatuista ja itsestään loppuvaa. Osallistujat saavat yksilölliset ohjeet asennosta ja kaksi tai kolme harjoitusta, joilla pyritään lisäämään selkärangan tai lihasten venyvyyttä kliinisen arvioinnin perusteella. Osallistujia kehotetaan hakeutumaan lääkärin vastaanotolle uudelleenarviointia varten (perhelääkäriin, rintakipuklinikalle tai päivystyspoliklinikalle), jos rintakipu on vakava tai tuntematon. Lisäksi neuvontaryhmää pyydetään pidättäytymään mistään manuaalisesta hoidosta seuraavien neljän viikon aikana.

Tulosten mittaukset

Tuloksia mitataan itseraportointikyselylomakkeilla, jotka kerätään lähtötilanteessa, neljän viikon kuluttua (vain CTA-positiiviset potilaat) sekä kolmen ja 12 kuukauden kuluttua (kaikki potilaat) (ks. kuvio 1).

Primääriset lopputulosmittarit RCT:ssä

Osallistujia pyydetään arvioimaan pahinta rintakipua viimeisen viikon aikana käyttäen ordinaalista 11-kohtaista laatikkoasteikkoa (0 = ei kipua, 10 = pahin mahdollinen kipu). Osallistujat arvioivat rintakivun paranemista 7-portaisella ordinaaliasteikolla, jossa vastaukset vaihtelevat ”paljon huonommasta” ”paljon parempaan”.

Toissijaiset lopputulosmittarit

– Rintakipua ”nyt” (eli tutkimuspäivänä/kyselylomakkeen täyttämispäivänä) sekä seuraavia kiputyyppejä viimeksi kuluneen viikon aikana arvioidaan 11-portaisella ordinaalisella ruudukkoasteikolla (0 = ei lainkaan kipua, 10 = pahin mahdollinen kipu): ”pahin” ja ”keskimääräinen” rintakipu, ”keskimääräinen” rintarangan kipu, ”keskimääräinen” kaularangan kipu, ”keskimääräinen” olkapään ja käsivarsien kipu.

– Osallistujat arvioivat rintakivun ja yleisterveyden paranemista 7-portaisella ordinaalisella asteikolla käyttäen luokkia: ”Paljon huonompi”, ”huonompi”, ”hieman huonompi”, ”ei muutosta”, ”hieman parempi”, ”parempi” ja ”paljon parempi”.

– Yleistä terveydentilaa mitataan Medical Outcomes Study Short Form 36-item Health Survey (SF-36) -mittarilla. Osallistujia pyydetään yksilöimään kolme tärkeää toimintoa, joissa heillä on vaikeuksia tai joita he eivät pysty suorittamaan ongelmansa vuoksi. Toimintojen määrittelyn lisäksi osallistujia pyydetään arvioimaan ordinaalisella 11-pisteisellä laatikkoasteikolla kuhunkin toimintaan liittyvää tämänhetkistä vaikeusastetta.

– Kivun ja elämänlaadun arvioinnin korvikkeena käytämme indikaattoreita ”käyntien määrä perhelääkärin luona”, ”sairaalahoitokäyntien määrä” ja ”määrättyjen lääkkeiden määrä”. Tiedot saadaan Tanskan kattavista kansallisista keskusrekistereistä. Rintakipuun liittyvää lääkkeiden käyttöä ilman reseptiä mitataan itseraportointikyselylomakkeilla 12 ja 52 viikon kohdalla.

– Hoitava kiropraktikko kerää hoitoryhmän osalta tiedot haittatapahtumista ja sivuvaikutuksista ennen jokaista hoitokertaa ja sen jälkeen.

Tulosten ennustetekijät

– Ennen hoidon aloittamista potilaita pyydetään arvioimaan odotuksiaan hoidon hyödyistä viisiportaisella asteikolla, jossa vastaukset vaihtelevat asteikosta ”pahenee paljon” asteikolla ”paranee paljon”.

– Lyhyellä sairauskäsityskyselylomakkeella (Brief Illness Perception Questionnaire (B-IPQ)) arvioidaan sairauden tuntemusta kysymällä potilaan omasta uskomuksestaan sairaudestaan . B-IPQ koostuu kahdeksasta kohdasta, jotka voidaan yhdistää viideksi kognitiiviseksi komponentiksi: Identiteetti, syy, aikajänne, seuraukset ja parantuminen/hallinta. Nämä osatekijät muodostavat yhdessä potilaan käsityksen sairaudestaan. Kaikkia kahdeksaa kohtaa mitataan käyttäen ordinaalista 11-pisteistä laatikkoasteikkoa.

Terveydenhuoltokustannukset/Kustannusvaikuttavuusanalyysi

Kustannusvaikuttavuuden indikaattorina taloudellisessa arvioinnissa käytetään suoria terveydenhuoltokustannuksia, suoria muita kuin terveydenhuoltokustannuksia ja epäsuoria kustannuksia. Kustannustiedot kerätään potilaiden itse ilmoittamilla kyselylomakkeilla 12 ja 52 viikon kohdalla. Kunkin potilaan suorat kustannukset edustavat yhden vuoden yhteenlaskettuja rintakipuun liittyviä terveydenhuoltokustannuksia, jotka perustuvat käyttöön ja arvioituihin kustannuksiin. Terveydenhuollon käyttöä (tutkimuksessa ja sen ulkopuolella) mitataan standardoiduilla lääkärin hoitolomakkeilla (jokaisella kiropraktiikkakäynnillä, viikot 1-4) ja potilaan itsearvioiduilla kyselylomakkeilla (lähtötilanteessa ja viikoilla 12 ja 52). Välittömät terveydenhuoltokustannukset sisältävät kustannukset, jotka liittyvät tutkimushoitoon, tutkimukseen kuulumattomien terveydenhuollon tarjoajien käyttöön, lääkkeiden käyttöön ja rintakivun aiheuttamiin sairaalahoitoihin. Tuottavuuden heikkenemisestä aiheutuvia välillisiä kustannuksia mitataan potilaan itsearvioinnilla (viikoilla 12 ja 52) käyttäen kysymyksiä, joilla mitataan rintakivun vuoksi menetettyjä tai vaikuttaneita työ- tai toimintapäiviä. Kustannus-hyötyindeksinä käytetään EuroQol 5D -mittaria (modifioitu versio), joka on moniulotteinen, potilaan itse ilmoittama hyötyasteikko, joka mittaa viittä ulottuvuutta (liikkuvuus, itsehoito, tavanomaiset toiminnot, kipu/epämukavuus ja ahdistus/masennus). Se mitataan lähtötilanteessa sekä viikoilla 4, 12 ja 52.

Tietoanalyysit

Diagnostinen tutkimus

Kaikkia tutkimusprotokollan kohtia verrataan CTA-positiivisten ja CTA-negatiivisten potilaiden välillä. Jotta voitaisiin osoittaa yksittäisen muuttujan merkitys päätöksentekoprosessissa, muuttujia verrataan sekä kaikkien mukana olevien potilaiden sisällä että alaryhmissä. Luokittelu- ja regressiopuiden (CART) avulla päätöksentekoprosessi rekonstruoidaan myöhemmin päätöksentekopuuksi jatkuvien riippuvaisten muuttujien (regressio) ja kategoristen ennustemuuttujien (luokittelu) ennustamista varten. Päätöksentekopuuta verrataan kroonista rintakipupotilasta käsittävän Christensenin tutkimuksen rekonstruoituun päätöksentekoprosessiin. Vanhan ja uuden päätöksentekopuun välistä vastaavuutta analysoidaan. Lisäksi CTA-positiivisten potilaiden osuutta niiden potilaiden ryhmässä, joilla on normaali MPS, verrataan niiden potilaiden osuuteen, joilla on epänormaali MPS.

Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus

Tutkimusotoksen koko arvioitiin Christensenin ym. tutkimuksen tietojen perusteella. Tähän tutkimukseen otettiin mukaan potilaat, joilla epäiltiin kroonista vakaata angina pectorista. Rintakivun paranemista viimeisten kahden viikon aikana arvioitiin käyttäen ordinaalista viisiportaista laatikkoasteikkoa. Näiden tulosten perusteella 120 potilaan otoksella saadaan 81 prosentin teho havaita muutos rintakivun paranemisen jakaumassa 0 %/5 %/25 %/45 %/25 %:sta 1 %/10 %/40 %/40 %/40 %/9 %:iin, mikä vastaa Christensenin ym. tutkimuksen tuloksia. Nämä kaksi tutkimusta eivät ole samankaltaisia potilaiden ominaisuuksien (krooninen vs. akuutti rintakipu), luokitusasteikkojen (5-pisteinen laatikkoasteikko vs. 7-pisteinen laatikkoasteikko) tai arviointiajanjakson (kaksi viikkoa vs. yksi viikko) osalta. Siitä huolimatta 120 potilaan otoskoko katsottiin riittäväksi.

Potilaiden demografisten tietojen (esim. ikä, sukupuoli, oireiden kesto ja anamneesi), ensisijaisten ja toissijaisten lopputulosten lähtötilannepistemääriä käytetään kahden interventioryhmän vertailuun. Lähtö- ja seurantamittausten väliset erot lasketaan ja niitä verrataan. Tarvittaessa tehdään mukautus lähtötason muuttujiin käyttämällä kovarianssianalyysia (ANCOVA). Ryhmien välisten erojen yleisenä testinä käytetään vahvistavaa toissijaista analyysia, jossa käytetään toistettujen mittausten monimuuttujaista kovarianssianalyysia (MANCOVA). Tämä sisältää sekä ensisijaiset että toissijaiset potilasarvioidut tulokset. Tilastollinen analyysi tehdään intention-to-treat-periaatteen mukaisesti, eli potilaat analysoidaan siinä hoitoryhmässä, johon heidät on satunnaisesti sijoitettu. Lopuksi lasketaan hoidon onnistumisen ennakkomääritelmän perusteella hoitoa varten tarvittava määrä. Potilaiden arvioimaa paranemista koskevat tulokset jaotellaan kahtia, ja onnistuminen määritellään potilailla, jotka arvioivat tilanteen ”paremmaksi” tai ”paljon paremmaksi”.

Kustannusvaikuttavuusanalyysi

Kustannusvertailu hoito- ja neuvontaryhmän välillä tehdään käyttäen tietoja suorista ja välillisistä kustannuksista. Ryhmien väliset kustannuserot arvioidaan regressioanalyysin avulla, jossa kaikki rintakipuun liittyvät kustannukset vuodessa regressoidaan hoidon mukaan. Toimenpiteiden vertailemiseksi tehdään kustannusvaikuttavuusanalyysi, jossa käytetään sekamallin lineaarista regressioanalyysia ja jossa potilaan arvioimaa kipua käytetään vaikuttavuuden mittarina. Lopuksi tehdään kustannus-hyötyanalyysi, jossa verrataan toimenpiteitä käyttäen EuroQol 5-D -mittaria.