Kuudennentoista vuosisadan viimeisen puoliskon aikana useat daimyōt tulivat tarpeeksi vahvoiksi joko manipuloidakseen Ashikaga-sogunaattia omaksi edukseen tai kukistaakseen sen kokonaan. Yhden yrityksen kaataa bakufu (japanilainen termi shogunaatille) teki vuonna 1560 Imagawa Yoshimoto, jonka marssi kohti pääkaupunkia päättyi häpeällisesti Oda Nobunagan käsissä Okehazaman taistelussa. Vuonna 1562 Nobunagan alueen itäpuolella sijainnut Tokugawa-klaani itsenäistyi Imagawan klaanista ja liittoutui Nobunagan kanssa. Tämä liittouma ei hyökännyt Nobunagan alueen itäosaan. Nobunaga siirsi sitten armeijansa länteen. Vuonna 1565 Matsunaga- ja Miyoshi-klaanien liittouma yritti vallankaappausta salamurhaamalla Ashikaga Yoshiterun, 13. Ashikaga shōgunin. Sisäiset riidat kuitenkin estivät heitä toimimasta nopeasti legitimoidakseen valtaoikeutensa, ja vasta vuonna 1568 he onnistuivat asettamaan Yoshiterun serkun, Ashikaga Yoshihiden, seuraavaksi shōguniksi. Epäonnistuminen Kiotoon tunkeutumisessa ja keisarillisen hovin tunnustuksen saamisessa oli kuitenkin jättänyt seuraajanvaihdoksen epäselväksi, ja Hosokawa Fujitakan johtama ryhmä bakufun palvelijoita neuvotteli Nobunagan kanssa saadakseen tukea Yoshiterun nuoremmalle veljelle, Yoshiakille.

Nobunaga, joka oli valmistautunut vuosien ajan juuri tällaiseen tilaisuuteen solmimalla liiton Azai-klaanin kanssa pohjoisessa Ōmin maakunnassa ja valloittamalla sitten viereisen Minon maakunnan, marssi nyt kohti Kiotoa. Hävitettyään Rokkaku-klaanin eteläisessä Ōmissä Nobunaga pakotti Matsunagat antautumaan ja Miyoshit vetäytymään Settsuun. Sen jälkeen hän tunkeutui pääkaupunkiin, jossa hän onnistui saamaan keisarilta tunnustuksen Yoshiakille, josta tuli 15. ja viimeinen Ashikaga shōgun.

Nobunagalla ei kuitenkaan ollut aikomustakaan palvella Muromachi-bakufua, ja sen sijaan hän käänsi nyt huomionsa tiukentamaan otettaan Kinain alueesta. Kilpailevien daimyōjen, tinkimättömien buddhalaismunkkien ja vihamielisten kauppiaiden muodostama vastarinta eliminoitiin nopeasti ja armottomasti, ja Nobunaga sai nopeasti maineen armottomana ja armottomana vastustajana. Poliittisten ja sotilaallisten toimiensa tueksi hän pani alulle talousuudistuksen, poisti kaupan esteitä mitätöimällä pyhäkköjen ja kiltojen perinteiset monopolit ja edistämällä aloitteellisuutta perustamalla vapaat markkinat, jotka tunnetaan nimellä rakuichi-rakuza.

Vastikään virkaan asettunut shōgun Ashikaga Yoshiaki suhtautui myös erittäin varauksellisesti vaikutusvaltaiseen nimellispitäjäänsä Nobunagaan, ja hän ryhtyi välittömästi juonittelemaan häntä vastaan muodostamalla laajan liittouman, jossa oli mukana lähes jokainen Odan valtakuntaan rajoittuva daimyō. Siihen kuuluivat muun muassa Odan läheinen liittolainen ja lanko Azai Nagamasa, ylivoimainen Takeda Shingen sekä Kioton lähellä Hiei-vuorella sijaitsevan Tendai-buddhalaisten luostarikeskuksen munkkisoturit (joista tuli tämän sodan ensimmäinen suuri uhri, kun Nobunaga tuhosi sen täysin).

Kun Oda-armeija juuttui taisteluihin joka nurkalla, Takeda Shingen johti siihen mennessä yleisesti Japanin voimakkaimpana pidettyä armeijaa ja marssi kohti Oda-armeijan kotitukikohtaa Owaria, murskaten matkan varrella helposti Nobunagan nuoren liittolaisen ja tulevan shōgunin Tokugawa Ieyasun Mikatagaharan taistelussa.

Mutta kun Takedan armeija oli juuri tuhoamassa Oda-Tokugawa-liiton, Takeda Shingen menehtyi yhtäkkiä mystisissä olosuhteissa. (Useita ehdotuksia hänen kuolemastaan ovat muun muassa taistelukuolema ampujasta, ninjojen salamurha ja vatsasyöpä). Menetettyään yhtäkkiä johtajansa Takedan armeija vetäytyi nopeasti takaisin kotitukikohtaansa Kain maakuntaan, ja Nobunaga pelastui tuhon partaalta.

Takeda Shingenin kuoltua alkuvuodesta 1573 Ashikaga Yoshiakin luoma ”Oda-vastainen liittouma” mureni nopeasti, kun Nobunaga tuhosi nopeassa peräkkäisyydessään Asakura- ja Azai-klaanien muodostaman liittouman, joka uhkasi hänen pohjoista sivustaansa, ja karkotti pian sen jälkeen itse shōgunin Kiotosta.

Shingenin kuoleman jälkeenkin jäljelle jäi useita daimyoita, jotka olivat tarpeeksi voimakkaita vastustaakseen Nobunagaa, mutta yksikään niistä ei sijainnut tarpeeksi lähellä Kiotoa muodostaakseen poliittisen uhan, ja näytti siltä, että yhdistyminen Odan lipun alle oli vain ajan kysymys.

Nobunagan vihollisia olivat muiden daimyojen lisäksi myös buddhalaisuuden Jōdo Shinshū -lahkon kannattajat, jotka osallistuivat Ikkō-ikkiin, jota johti Kennyo. Hän kesti, vaikka Nobunaga jatkoi hyökkäyksiä hänen linnoitukseensa kymmenen vuoden ajan. Nobunaga karkotti Kennyon yhdentenätoista vuonna, mutta Kennyon aiheuttaman mellakan vuoksi Nobunagan alue kärsi suurimman osan vahingoista. Tätä pitkää sotaa kutsuttiin Ishiyama Hongan-ji -sodaksi.

Nobunaga oli erittäin kiinnostunut vieraista kulttuureista, erityisesti Länsi-Euroopan kulttuureista. Eurooppalaiset lähetyssaarnaajat toivat Japaniin huomattavan määrän länsimaista kristillistä kulttuuria. Tästä altistumisesta Japani sai uusia elintarvikkeita, uuden piirustusmenetelmän, tähtitiedettä, maantiedettä, lääketiedettä ja uusia painotekniikoita. Mikä tärkeintä, kaupankäynti Euroopan kanssa antoi Nobunagan armeijoille uusia aseita, muun muassa tulitikkukiväärin eli arquebusin.

Nobunaga päätti vähentää buddhalaisluostareiden valtaa ja antoi suojelua kristinuskolle, vaikkei hän itse koskaan kääntynyt kristinuskoon. Hän teurasti monia buddhalaisia pappeja, jotka vastustivat häntä, ja poltti heidän linnoitettuja temppeleitään.

Eurooppalaisten kauppiaiden ja katolisten lähetyssaarnaajien (Alessandro Valignano, Luís Fróis, Gnecchi-Soldo Organtino ja monet lähetyssaarnaajat) toiminta Japanissa sekä japanilaisten yritykset ulkomailla antoivat aikakaudelle kosmopoliittisen maun.

Vuosien 1576 ja 1579 välisenä aikana Nobunaga rakennutti Biwa-järven rannalle Azuchiin Azuchin linnan, upean seitsenkerroksisen linnan, jonka ei ollut tarkoitus toimia pelkästään valloittamattomana sotilaallisena linnoituksena vaan myös ylellisenä asuinpaikkana, joka olisi yhdistymisen symboli.

Varmennettuaan otteensa Kinain alueesta Nobunaga oli nyt tarpeeksi voimakas antaakseen kenraaliensa tehtäväksi alistaa syrjäiset maakunnat. Shibata Katsuie sai tehtäväkseen valloittaa Uesugin klaanin Etchūssa, Takigawa Kazumasu asettui vastakkain Shinanon maakunnan kanssa, jota hallitsee Shingen Takedan poika Katsuyori, ja Hashiba Hideyoshille annettiin valtava tehtävä kohdata Mōri-klaani Chūgokun alueella läntisessä Honshūssa.

Vuonna 1575 Nobunaga saavutti merkittävän voiton Takedan klaanista Nagashinon taistelussa. Takedan samuraiden ratsuväen vahvasta maineesta huolimatta Oda Nobunaga otti käyttöön suhteellisen uuden tekniikan, jousipyssyn, ja aiheutti murskatappion. Tämän taistelun perintö pakotti perinteisen japanilaisen sodankäynnin täydelliseen uudistamiseen.

Vuonna 1582 Hideyoshi pyysi pitkällisen kampanjan jälkeen Nobunagalta apua sitkeän vastarinnan voittamiseksi. Nobunaga, joka pysähtyi Kiotossa matkallaan länteen vain pienen vartiojoukon kanssa, joutui yhden oman tyytymättömän kenraalinsa, Akechi Mitsuhiden, hyökkäyksen kohteeksi ja teki itsemurhan.