Nanopartikkelialbumiiniin sitoutunut paklitakseli (nab-paklitakseli) hyväksyttiin vuonna 2005 metastaattisen rintasyövän hoitoon ensisijaisesti vaiheen III tutkimuksen perusteella, jossa verrattiin joka kolmas viikko annosteltua nab-paklitakselia (260 mg/m2 30 minuutin infuusiona) ja tavanomaista paklitakselia (s-paklitakseli) (175 mg/m2), joka annosteltiin kolmen tunnin infuusiona. Ensisijainen päätetapahtuma, kokonaisvaste, parani nab-paklitakselilla (33 % vs. 19 %), samoin kuin mediaaniaika kasvaimen etenemiseen (23 viikkoa vs. 16,9 viikkoa; taulukko 1). Vaikka nab-paklitakseli tarjosi lyhyemmän infuusioajan ja esilääkityksen poisjättämisen, siihen liittyi enemmän asteen 3 perifeeristä sensorista neuropatiaa (PSN; 10 % vs. 2 %; P < 0,001) sekä pahoinvointia ja ripulia.1

TAULUKKO 1. Tulostiedot Nab-paklitakselia metastaattisessa rintasyövässä koskevista tutkimuksista

Seuraavasta vaiheen II tutkimuksesta, johon osallistui 302 potilasta, joilla oli metastaattinen tauti, saatiin viitteitä siitä, että viikoittainen annosteluohjelma saattaisi olla parempi. Tässä tutkimuksessa verrattiin kahta nab-paklitakseliannosta (150 ja 100 mg/m2), jotka annettiin 28 päivän syklin päivinä 1, 8 ja 15, suurempaan nab-paklitakseliannokseen (300 mg/m2) ja 3 viikon välein annettavaan doketakseliannokseen (100 mg/m2) (taulukko 1). Kokonaisvaste parani tutkijan arvion mukaan molemmilla viikoittaisilla nab-paklitakseliannoksilla verrattuna joko nab-paklitakselin tai doketakselin 3 viikon välein tapahtuviin annosteluihin. Myös nab-paklitakseli 150 mg/m2 -ryhmän potilaiden etenemisvapaa elossaoloaika parani verrattuna dosetakseliryhmän potilaisiin (mediaani 12,9 vs. 7,5 kuukautta).2 Lisäksi kokonaiselossaoloajan mediaani parani viikoittaisella nab-paklitakseli 150 mg/m2 -hoitoannoksella verrattuna 100 mg/m2 -hoitoannokseen (33,8 vs. 22,2 kuukautta).3 Kun viikoittaista nab-paklitakselia 150 mg/m2 verrattiin myöhemmin viikoittaiseen s-paklitakseliin 90 mg/m2 ja ixabepiloniin 16 mg/m2 (kaikki yhdessä bevasitsumabin kanssa) faasin III tutkimuksessa, nab-paklitakseli ei kuitenkaan osoittautunut viikoittaiseen s-paklitakseliin nähden paremmaksi kuin viikoittainen s-paklitakseli (etenemisvapaa elossaoloaika 9,3 vs. 11 kk), ja siihen liittyi myös suurempaa toksisuutta.4 Tämän vuoksi nab-paklitakselin hyöty metastaattisessa hoidossa on ollut rajallinen.

Neoadjuvanttihoidossa kahdessa satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa on verrattu nab-paklitakselia s-paklitakseliin osana tavanomaisia peräkkäisiä taksaani-antrasykliinihoitoja.5,6,6 GeparSepto-tutkimuksessa (GBG 69) 1229 naista, joilla oli korkean riskin cT1- tai cT2-T4- primaarinen rintasyöpä, satunnaistettiin saamaan neljä sykliä joko nab-paklitakselia tai s-paklitakselia päivinä 1, 8 ja 15 21 päivän välein, minkä jälkeen annettiin neljän syklin ajan epirubisiinia ja syklofosfamidia (taulukko 2). Suunnitellun väliaikaisen turvallisuusanalyysin perusteella nab-paklitakselin 150 mg/m2 aloitusannosta pienennettiin 125 mg/m2 :iin, koska PSN:n ja hoidon keskeytysten määrää ei voitu hyväksyä. Potilaat, joilla oli ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2:n (HER2) positiivinen syöpä, saivat trastutsumabia ja pertutsumabia samanaikaisesti solunsalpaajahoidon kanssa ja leikkauksen jälkeen trastutsumabia, jotta HER2-suuntautuneen hoidon kesto olisi ollut vuosi. GeparSepton alkuperäisessä raportissa patologinen täydellinen vaste (pCR) lisääntyi nab-paklitakselilla (38,4 % vs. 29,0 %), ja tämä vaikutus säilyi aloitusannoksen pienentämisen jälkeen. Tutkivat alaryhmäanalyysit viittasivat siihen, että pCR:n paraneminen rajoittui potilaisiin, joilla oli kolmoisnegatiivinen alatyyppi: tässä ryhmässä pCR:n absoluuttinen kasvu oli 22 % nab-paklitakselilla verrattuna s-paklitakseliin (48 % vs. 26 %). Vaikka HER2-positiivista kasvainta sairastavilla potilailla kokonaisprosenttiosuus pCR:stä oli korkeampi (62 % vs. 54 %), erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä (P = 0,13).5 Kaiken kaikkiaan nämä alustavat tulokset viittaavat nab-paklitakselin mahdolliseen rooliin varhaisvaiheen kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä (TNBC).

TAULUKKO 2. Neoadjuvantti Nab-paklitakselia varhaisessa rintasyövässä käyttävien tutkimusten pCR-tiedot

Toisen vaiheen III tutkimuksen alustavat tulokset eivät kuitenkaan osoittaneet pCR:n paranemista TNBC-potilailla. ETNA-tutkimuksessa (Evaluating Treatment with Neoadjuvant Abraxane) 695 naiselle, joilla oli vähintään cT2-tauti, annettiin satunnaisesti neljä sykliä nab-paklitakselia 125 mg/m2 tai s-paklitakselia 90 mg/m2 päivinä 1, 8 ja 15 28 päivän välein, minkä jälkeen annettiin lääkärin valitsema antrasykliinihoito (taulukko 2). Tässä tutkimuksessa, joka rajoittui HER2-negatiivista tautia sairastaviin potilaisiin, ei havaittu merkittävää eroa pCR:n suhteen näiden kahden ryhmän välillä (22,5 % vs. 18,6 %). Odotetusti pCR-prosentti oli korkeampi 219 TNBC-potilaalla, mutta se oli samanlainen molemmissa ryhmissä (41,3 % vs. 37,7 %).6 Onneksi molemmissa tutkimuksissa voitiin myöhemmin arvioida pitkäaikaistuloksia, joita tarvitaan nab-paklitakselin roolin määrittämiseksi neoadjuvanttihoidossa.

Koska GeparSepto suunniteltiin havaitsemaan pCR:n vaatimaton tavoiteltu nousu 33 %:sta 41 %:iin kaikissa tutkimukseen sisältyvissä alatyypeissä, tutkimuksessa oli suhteellisen suuri otoskoko, joka mahdollisti riittävän tehokkaan analyysin invasiivisesta taudista vapaasta eloonjäämisestä (invasive disease-free survival, iDFS) ja patologisen vastestatuksen tilan korrelaation iDFS:n kanssa.5 Tähän pääkirjoitukseen liittyvässä artikkelissa Untch ja muut7 esittelevät GeparSepton iDFS-analyysin suunnitellun ajankohdan, jonka mukaan iDFS-analyysi oli tarkoitus tehdä, kun iDFS-tapahtumia oli ilmennyt noin 248. Tällä suunnitelmalla saavutettaisiin 80 prosentin teho havaita 0,70:n suuruinen riskisuhde (HR). Kun seuranta-ajan mediaani oli 49,6 kuukautta, nab-paklitakselilla oli raportoitu 100 tapahtumaa verrattuna 143 tapahtumaan s-paklitakselilla (HR, 0,66; log-rank P = 0,0015), mikä vastasi kliinisesti merkittävää absoluuttista parannusta neljän vuoden iDFS-arvossa 7,7 % (76,3-84 %) nab-paklitakselilla. Aloitusannoksen pienentäminen ei vähentänyt nab-paklitakselin iDFS-hyötyä (HR ennen annoksen pienentämistä 0,65; HR annoksen pienentämisen jälkeen 0,67). Nab-paklitakselista saatava pitkän aikavälin hyöty oli hämmästyttävän yhdenmukainen kaikissa ennalta määritellyissä alaryhmissä. HR oli 0,66 kolmoisnegatiivisessa alaryhmässä ja 0,67 hormonireseptoripositiivisessa/HER2-negatiivisessa alaryhmässä. Niistä potilaista, joilla oli HER2-positiivinen status, hormonireseptoripositiivisten potilaiden HR oli 0,68 ja hormonireseptorinegatiivisten potilaiden HR oli 0,50. Muissa toissijaisissa päätetapahtumissa (tapahtumavapaa elossaoloaika, DFS ja kaukoelossaoloaika) saatiin samankaltaisia johdonmukaisia tuloksia. Vaikka nab-paklitakselihaarassa raportoitiin lukumääräisesti vähemmän kuolemantapauksia (63 vs. 74), kokonaiselossaolossa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (HR, 0,82; log-rank P = 0,2603).7

Kuten odotettiin, iDFS-tapahtumia oli odotetusti huomattavasti harvemmilla potilailla, joilla oli pCR-status, kuin potilailla, joilla oli jäännöstauti (8,9 % vs. 25,6 %). Mielenkiintoista on, että vaikka iDFS-tapahtumissa oli minimaalisia eroja paklitakselin formulaation mukaan potilailla, joilla oli pCR (HR, 0,86; log-rank P = 0,658), iDFS-tapahtumia oli huomattavasti vähemmän potilailla, joilla ei ollut pCR-statusta nab-paklitakselin kohortissa (HR, 0,67; log-rank P = 0,015), mikä viittaa siihen, että potilaat, joilla oli jäännöstauti, saivat suuremman hyödyn nab-paklitakselista kuin s-paklitakselista. Alaryhmäanalyyseissä TNBC-potilailla, joilla pCR paransi tilastollisesti merkitsevästi, myös iDFS parani, mikä tukee pCR:n mahdollista korvaavuutta pitkäaikaistuloksen kannalta tässä väestössä. Samanlainen iDFS-tapahtumien riskin pieneneminen osoitettiin kuitenkin myös muissa alatyypeissä, joissa pCR:n merkittävää paranemista ei ollut osoitettu.7 Näin ollen se, että pCR:ää ei ole onnistuttu merkittävästi lisäämään, ei ehkä ole asianmukainen mittari, jota voidaan käyttää, kun tehdään päätöksiä uusien aineiden kehittämisestä varhaisessa vaiheessa olevan rintasyövän hoidossa.

Kun otetaan huomioon ilmeinen hyöty kaikissa alatyypeissä, on tärkeää tarkastella nab-paklitakseli 125 mg/m2 -annoksen turvallisuustietoja suhteessa s-paklitakseliin, erityisesti PSN:n osalta, joka on viikoittaiseen paklitakselin antoon liittyvä ongelmallisin toksisuus. Vuonna 2017 julkaistiin yksityiskohtainen analyysi GeparSeptosta saaduista toksisuustiedoista sekä nab-paklitakselin kohortissa käytetyt muutoksen jälkeiset annosmuutoskriteerit, joiden mukaan hoitoa lykättiin vähintään yhdellä viikolla asteen 2 PSN:n osalta, myöhempiä annoksia pienennettiin 100 mg/m2:iin ja aikataulua muutettiin siten, että annostelua jatkettiin kolmella viikolla neljästä viikosta. Nab-paklitakseli lopetettiin, jos PSN ei lieventynyt asteeseen 1 kolmen viikon kuluessa, ja se lopetettiin kaikissa asteen 3 tai 4 PSN-tapauksissa.8 Kun näitä kriteerejä sovellettiin, nab-paklitakselin 125 mg/m2 aloitusannokseen liittyi edelleen lähes kaksinkertainen määrä asteen 2 PSN-tapauksia verrattuna s-paklitakseliryhmässä raportoituun asteen 2 PSN-tapausten esiintyvyyteen (30,9 % vrt. 16,1 %) ja melkein kolminkertainen määrä asteen 3 tai 4 PSN-tapauksia verrattuna asteen 3 tai 4 PSN-tapausten esiintyvyyteen (8,3 % vs. 2,7 %). Vaikka mediaaniaika asteen 2-4 PSN:stä asteen 1 PSN:ksi paranemiseen oli molemmissa ryhmissä samankaltainen (6 vs. 7 viikkoa), jatkuva asteen 1 PSN on edelleen ongelmallinen eloonjääneille.7

Vaikka PSN:n määrä lisääntyi, GeparSepto-tutkimuksessa raportoitu huomattava ja johdonmukainen iDFS:n paraneminen edellyttää, että pohditaan, mikä on tulosten kliininen vaikutus nykyisiin neoadjuvanttihoidon hoitomuotoihin tutkimukseen rekrytoiduissa suuremman riskin väestöryhmissä. HER2-positiivisten kohorttien, joita hoidettiin yhdessä trastutsumabin kanssa, tulokset olivat paremmat kuin HER2-negatiivisten kohorttien. Hormonireseptoripositiivisessa kohortissa nab-paklitakselia ja s-paklitakselia saaneiden potilaiden iDFS:n absoluuttinen paraneminen neljän vuoden aikana oli 4 % (88,6 % vs. 92,5 %) ja 8 % (81,7 % vs. 89,6 %) hormonireseptorinegatiivisessa kohortissa.7 KATHERINE-tutkimus osoitti äskettäin, että adjuvantti trastutsumabi emtansiini (T-DM1) vähensi merkittävästi iDFS-tapahtumia (tilastoimaton HR 0,50; P < .001) potilailla, joilla oli HER2-positiivinen rintasyöpä ja invasiivinen syöpäjäännös neoadjuvanttisen hoidon jälkeen.9 Neoadjuvanttisen nab-paklitakselin 125 mg/m2 aiheuttama jatkuva PSN saattaa estää T-DM1:n antamisen tai nopeuttaa asteen 2 PSN:n kehittymistä T-DM1:n kanssa, mikä johtaisi altistuksen vähentämiseen tai ennenaikaiseen lopettamiseen. Tästä syystä nab-paklitakselin kliininen hyöty HER2-positiivisen rintasyövän nykyisessä hoidossa vaikuttaa rajalliselta.

Her2-negatiivisessa populaatiossa neljän vuoden iDFS:n kliinisesti merkityksellinen absoluuttinen paraneminen 9 %:lla riippumatta hormonireseptoristatuksesta (69,7 % vs. 78,8 % hormonireseptorinegatiivisessa statuksessa ja 72,1 % vs. 81,1 % hormonireseptoripositiivisessa statuksessa) oikeuttaa kuitenkin harkitsemaan nab-paklitakselin käyttöä. TNBC-taudissa ratkaisematon kysymys karboplatiinista neoadjuvanttihoidon osana on sekoittava tekijä. GeparSixto-tutkimus10 , Cancer and Leukemia Group B -tutkimus 40603,11 ja BrighTNess-tutkimus12 osoittivat johdonmukaisesti, että pCR-arvot lisääntyivät huomattavasti, kun s-paklitakseliin lisättiin karboplatiinia, mutta pitkäaikaistulosten paranemista karboplatiinin lisäämisellä ei ole vielä osoitettu lopullisesti. Brightness-hoitoa koskevissa toksisuustiedoissa oli huomionarvoista, että raportoitujen PSN-tapausten määrä väheni antrasykliinikomponentin antamisen aikana sen jälkeen, kun s-paklitakseliin oli lisätty karboplatiinia, mikä viittaa siihen, että Brightness-hoitoalgoritmilla voidaan lisätä pCR-tapausten määrää ilman, että PSN lisääntyy. GeparSepton pitkäaikaisten tietojen perusteella lääkäreiden, jotka eivät ota karboplatiinia TNBC:n hoidossa käyttöön vakuuttavien pitkäaikaisten tehotietojen puuttumisen vuoksi, olisi harkittava nab-paklitakselia vaihtoehtona s-paklitakselille. Samoin potilaita, joilla on korkeamman riskin hormonireseptoripositiivinen tauti ja jotka täyttävät GeparSepton kelpoisuuskriteerit, voidaan myös harkita ehdokkaiksi, jotka voivat korvata s-paklitakselin nab-paklitakselilla.

Äskettäin ASCO 2019 -tapahtumassa ETNA:n tutkijat raportoivat, että toissijainen päätetapahtuman 5 vuoden EFS ei eronnut tilastollisesti merkitsevästi toisistaan, kun verrattiin neoadjuvanttihoitona annettavaa nab-paklitakselia s-paklitakseliin.13 Tästä huolimatta GeparSepto-tutkimuksessa käytetyllä annoksella ja aikataululla osoitetut vankat ja kliinisesti merkitykselliset parannukset iDFS:ssä saattavat edelleen oikeuttaa harkitsemaan nab-paklitakselin korvaamista s-paklitakselilla neoadjuvanttihoidossa potilailla, joilla on korkeamman riskin HER2-negatiivinen rintasyöpä.

© 2019 by American Society of Clinical Oncology