La esquizofrenia es una enfermedad crónica con un curso progresivo que puede estar marcado por la resistencia al tratamiento antipsicótico. Esto puede hacer que el apoyo terapéutico sea un reto para el profesional, con resultados parciales e insatisfactorios. En la literatura, el tratamiento con dosis altas de olanzapina (> 20 mg/día) parece ser una buena alternativa a la clozapina, el estándar de oro para la esquizofrenia resistente al tratamiento. En el presente estudio prospectivo observacional, se estudiaron los perfiles clínicos y biológicos de pacientes tratados con dosis de olanzapina de hasta 100 mg/día. En total, se evaluaron clínica y biológicamente 50 pacientes. Encontramos una relación lineal entre la dosis oral y la concentración sérica (r de Pearson = 0,83, p < 0,001) con efectos del tabaco (p < 0,05) y del consumo de café y té (p < 0,01). La tolerancia parecía ser buena independientemente de la dosis. No se encontró ninguna relación entre la concentración y la eficacia. A pesar de una evaluación no exhaustiva de los parámetros farmacocinéticos, sin olvidar los datos farmacogenéticos (por ejemplo, el genotipo del citocromo P450-1A2 o de la glicoproteína P Abcb1a), los aspectos farmacocinéticos por sí solos no pueden explicar por qué la enfermedad puede ser a veces resistente a 20 mg de olanzapina pero responder a dosis más altas. Un estudio de imagen nuclear que explore la ocupación del cerebro por dosis altas de olanzapina, junto con la evaluación farmacocinética antes mencionada, puede resultar un paradigma experimental relevante para estudiar los mecanismos fisiopatológicos de la esquizofrenia resistente.