Hace no muchos años, cuando un paciente recibía el diagnóstico de un cáncer que se había extendido más allá del sitio primario, los médicos tenían poco que ofrecer. Ahora, disponen de un número cada vez mayor de terapias, apoyo emocional y financiero y una mejor calidad de vida. Años de investigación están dando sus frutos en forma de fármacos más activos y tratamientos más eficaces para hacer frente a la enfermedad metastásica. Muchos cánceres metastásicos se están convirtiendo en enfermedades crónicas manejables, y para unos pocos tipos de cáncer, la cura es incluso posible.

A la edad de 30 años y sin haber fumado nunca, Anne Marie Cerato recibió un diagnóstico de cáncer de pulmón en fase 3 en abril de 2009. La residente en Toronto se sometió a quimioterapia y radioterapia juntas, seguidas de cirugía, pero el cáncer volvió a aparecer en mayo de 2011. Las células cancerosas también se habían extendido a su otro pulmón. La radiación y la cirugía ya no eran opciones: los médicos le dijeron que esperara hasta que fuera sintomática, momento en el que la tratarían con quimioterapia.

Pero para Cerato, «ir a casa y sentarse a esperar y observar no era suficiente», dice. Empezó a investigar sus opciones y encontró un ensayo clínico de un fármaco en fase de investigación, conocido ahora como Xalkori (crizotinib). Habló con su oncólogo, que la remitió a un centro cercano que participaba en el ensayo. El análisis de sus células tumorales reveló que eran portadoras de una mutación poco común en el gen ALK, que produce una proteína que favorece el crecimiento y la propagación de las células cancerosas y que Xalkori bloquea. Se inscribió en un ensayo de fase 3 en el que recibió el tratamiento experimental. Cerato lleva un año tomando el fármaco. «Mis escáneres son claros, todo está estable, y hasta ahora no hay indicios de enfermedad en mis pulmones, lo cual es estupendo», dice.

Cerato dice que aunque recibir el diagnóstico de enfermedad metastásica (estadio 4) fue devastador, en cierto modo también fue liberador.

«Me dio permiso para darme cuenta de que mi vida nunca sería realmente normal», dice Cerato, «y me permitió elegir vivir mi vida para mí misma y no para nadie más».

Una acción que encontró terapéutica fue hacerse tatuajes, que fue «una forma de ejercer control sobre mi propio cuerpo», dice. Aunque Cerato dice que sabe que Xalkori no es una cura, «me ha hecho borrón y cuenta nueva y me ha dado muchas esperanzas porque estoy respondiendo muy positivamente y los demás también».

Me dio permiso para darme cuenta de que mi vida nunca sería realmente normal y me permitió elegir vivir mi vida para mí y no para nadie más.

El objetivo del tratamiento para el cáncer en fase avanzada varía, dependiendo del tipo de cáncer. En algunos casos, la curación puede ser posible con las terapias actuales, incluso cuando el cáncer se ha extendido más allá del sitio primario. En otros casos, aunque no sea posible la curación, las nuevas y mejores terapias están ampliando el tiempo que los pacientes pueden vivir con su enfermedad manteniendo una buena calidad de vida. Algunos cánceres se están convirtiendo incluso en enfermedades crónicas que pueden estabilizarse y controlarse con una sucesión de diferentes tratamientos.

El cáncer de testículo es un modelo de éxito, con una de las tasas de curación más altas de cualquier tumor sólido. En las últimas cuatro décadas, la tasa de curación ha pasado del 25 por ciento a cerca del 80 por ciento para los pacientes con enfermedad metastásica. Esta espectacular mejora fue el resultado del descubrimiento de que los cánceres testiculares eran especialmente sensibles al fármaco quimioterapéutico cisplatino, y los regímenes que contienen este fármaco se han convertido en un pilar del tratamiento. Para los pacientes que sufren una recaída, todavía es posible la curación con otras terapias.

Algunas formas de linfoma también pueden ser curables en estadios avanzados. En general, el linfoma de Hodgkin tiene una tasa de curación del 80 por ciento, mientras que aproximadamente dos tercios de los pacientes con linfoma difuso de células B grandes pueden curarse actualmente. Para los pacientes con linfoma cuya enfermedad reaparece después de una remisión, una opción potencial es un tratamiento más agresivo con altas dosis de quimioterapia seguido de un trasplante de células madre para reponer las células sanguíneas esenciales que se eliminan durante el tratamiento. Sin embargo, tiene sus propios riesgos y sólo es apropiado para pacientes con buena salud general, pero puede ser curativo para el linfoma recidivante, así como para algunos otros cánceres de la sangre. También se están investigando nuevos fármacos para los linfomas resistentes, y la FDA ha aprobado recientemente el conjugado de anticuerpos anti-CD30 Adcetris (brentuximab vedotin) para el linfoma de Hodgkin recidivante.

El linfoma folicular (LF) es un buen ejemplo de un cáncer que no se puede curar con los fármacos actuales, pero debido a la lenta evolución de la enfermedad y a la eficacia de los tratamientos disponibles, como la quimioterapia más el anticuerpo anti-CD20 Rituxan (rituximab), se puede controlar durante largos períodos de tiempo. De hecho, la mediana de supervivencia es de 14 años, y algunos pacientes viven incluso más tiempo. Dado que muchos pacientes son mayores y es probable que mueran por otras causas antes de sucumbir al cáncer, el objetivo principal del tratamiento en muchos casos ha pasado a ser mantener la calidad de vida y controlar los síntomas mientras se vive con la FL.

El cáncer de próstata es similar en algunos aspectos a la FL. A menudo, la enfermedad avanzada puede controlarse durante años con las terapias hormonales disponibles actualmente. La principal preocupación es controlar los síntomas de la enfermedad, así como los efectos secundarios de la terapia. En el caso de los pacientes cuya enfermedad ha desarrollado resistencia tras el tratamiento con terapias hormonales o quimioterapia estándar, recientemente se ha demostrado que varios fármacos prolongan aún más la supervivencia, como Provenge (sipuleucel-T), una vacuna celular activa que toma células inmunitarias del paciente y les enseña a reconocer y destruir las células cancerosas; Zytiga (abiraterona), un fármaco que bloquea la producción de andrógenos, las hormonas que alimentan las células del cáncer de próstata; y Jevtana (cabazitaxel), una nueva quimioterapia con taxanos. Por último, otro nuevo fármaco que inhibe la señalización del receptor de andrógenos en las células cancerosas, Xtandi (enzalutamida), mejoró la supervivencia de los hombres con cáncer de próstata resistente a la castración y fue aprobado por la FDA a finales de agosto.

El cáncer de mama en estadio 4 es otro cáncer cada vez más manejable (véase el recuadro de la página 19). En el caso de las pacientes con cáncer con receptores de estrógeno positivos, existe una variedad de terapias hormonales que pueden utilizarse, y las pacientes suelen pasar por varias de ellas antes de iniciar regímenes de quimioterapia más tóxicos. Se siguen probando nuevos agentes dirigidos en combinación con terapias hormonales para superar la resistencia del tumor. Este enfoque ha demostrado ser exitoso recientemente. La adición de Afinitor (everolimus), un fármaco que inhibe la mTOR (una proteína que ayuda a regular el crecimiento celular) al exemestano (un inhibidor de la aromatasa) duplicó con creces el tiempo que transcurría hasta la progresión de la enfermedad. Esta combinación fue aprobada por la FDA en julio.

Para las mujeres cuyos cánceres de mama sobreexpresan el receptor HER2 o presentan una amplificación del gen HER2, la introducción de Herceptin (trastuzumab) marcó un punto de inflexión en el tratamiento y dio lugar a una explosión de la investigación en terapias adicionales dirigidas a HER2. Perjeta (pertuzumab), un anticuerpo que se dirige al receptor HER2 de forma ligeramente diferente a Herceptin, se ha incorporado recientemente al arsenal para el cáncer de mama metastásico HER2 positivo. Otra nueva terapia, T-DM1, utiliza el anticuerpo Herceptin para administrar un potente fármaco quimioterapéutico (emtansina) directamente a las células tumorales. Este fármaco también prolonga la supervivencia libre de progresión, así como la supervivencia global, y actualmente está siendo revisado por la FDA.

Aunque el cáncer colorrectal ha tenido tradicionalmente un mal pronóstico, los avances en las técnicas quirúrgicas y las terapias sistémicas han permitido realmente curar a algunos pacientes con enfermedad metastásica, sobre todo si sólo se ha extendido al hígado. El uso de quimioterapia antes de la cirugía puede reducir el tamaño de algunos tumores y hacerlos operables, ampliando aún más el subconjunto de pacientes que pueden ser tratados con intención curativa. Para los pacientes con metástasis más extendidas, las perspectivas también han mejorado considerablemente en la última década. La introducción de agentes dirigidos, como Avastin (bevacizumab), Erbitux (cetuximab) y Vectibix (panitumumab), así como el perfeccionamiento de los regímenes de quimioterapia estándar, han conducido a un aumento de la supervivencia media, de ocho meses a más de dos años. Hay más terapias nuevas a punto de entrar en la clínica, incluidos dos nuevos fármacos que, como Avastin, bloquean la formación de vasos sanguíneos en los tumores. El Zaltrap (ziv-aflibercept) fue aprobado por la FDA en agosto, mientras que el Stivarga (regorafenib) lo fue en septiembre.

Años de paciencia e investigación básica empiezan por fin a dar sus frutos incluso en aquellos cánceres que tradicionalmente se han asociado a un pronóstico muy malo y a la falta de opciones de tratamiento. Por ejemplo, el descubrimiento de que los cánceres de pulmón con mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico eran más sensibles a los fármacos dirigidos a este receptor desencadenó el inicio de la terapia individualizada y molecularmente dirigida para el cáncer de pulmón no microcítico. Más recientemente, se descubrió que entre el 2 y el 7 por ciento de los cánceres de pulmón contenían un reordenamiento del gen ALK (linfoma quinasa anaplásico), lo que condujo a la rápida comprobación y aprobación de Xalkori (crizotinib), un fármaco dirigido a la ALK, como se mencionó anteriormente en la historia de Cerato.

El Dr. David Gándara, director del programa de oncología torácica del Centro Oncológico Integral de la Universidad de California-Davis, en Sacramento, California, dice que el mayor cambio ha sido el reconocimiento de que el cáncer de pulmón no es sólo una enfermedad, sino múltiples subtipos que se originan en el pulmón. «Hasta cierto punto, cada paciente representa su propio subconjunto», dice Gándara, «y lo sabemos porque podemos distinguir la biología molecular de ese cáncer: es como una huella dactilar, y esa huella molecular es casi diferente para cada paciente. Eso es lo que ha cambiado la terapia, pensar en los pacientes como individuos.

«Creo que lo que los pacientes pueden esperar en el futuro es llegar a la consulta de su oncólogo con su propio currículum genético -aquí está mi huella dactilar molecular- y trabajar con su médico como socio para decidir qué bifurcaciones del camino deben tomar», dice Gándara.

Hay esfuerzos de colaboración en marcha para estudiar el genoma de los dos subtipos más comunes de cáncer de pulmón (adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas).

Algunos cánceres, como el de ovario, están empezando a entrar en la era de la terapia molecular dirigida. Se ha avanzado poco en la mejora de los resultados de supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario en estadio 4 desde la introducción de la terapia basada en el platino hace más de 30 años, pero los esfuerzos de investigación se centran ahora en dirigir las terapias hacia subconjuntos seleccionados de cánceres. Por ejemplo, se están investigando los inhibidores de la PARP (polimerasa), una enzima que interviene en la reparación del daño en el ADN, para pacientes con cáncer de ovario, de mama y otros tipos de cáncer que se deben a mutaciones heredadas en los genes de reparación del ADN BRCA1 o BRCA2. En un estudio aleatorio de fase 2, el inhibidor de PARP olaparib prolongó la remisión del cáncer de ovario tras la quimioterapia con platino.

Niki Quasney, de Munster, Indiana, recibió el diagnóstico de cáncer de ovario en estadio 4 cuando tenía 33 años. El diagnóstico no fue una sorpresa: cuando una hermana mayor desarrolló un cáncer de mama a una edad temprana, Quasney se sometió a la prueba de las mutaciones BRCA. Cuando descubrió que era positiva para una mutación que aumenta el riesgo de padecer cáncer de mama y de ovarios, se sometió a una mastectomía profiláctica, pero retrasó la extirpación de los ovarios. Sus médicos siempre le habían dicho que podía esperar hasta los 35 ó 40 años para extirparse los ovarios, y ella pensaba que tenía tiempo. Pero entonces un análisis de sangre bianual indicó un aumento de los niveles de CA-125, un biomarcador que se eleva en el cáncer de ovario y en otras enfermedades. Otras pruebas revelaron que el cáncer de ovario se había extendido por todo el abdomen. Lo más difícil del diagnóstico fue decírselo a su familia, sobre todo porque su padre estaba en las últimas fases del cáncer de páncreas.

Quasney se sometió a una intervención quirúrgica y a una quimioterapia intensiva, y su cáncer remitió durante dos años antes de sufrir una recaída. Después de que la intervención quirúrgica y otra ronda de quimioterapia hicieran que el cáncer volviera a remitir, Quasney se inscribió en un ensayo clínico diseñado para comprobar si otro inhibidor de la PARP en fase de investigación, el veliparib, podría ayudar a mantener su remisión. Hasta el momento, parece estar funcionando, aunque todavía no hay suficientes datos sobre este fármaco para saber si prolongará su remisión.

A pesar de la incertidumbre, Quasney está haciendo un buen uso de esta remisión y viviendo la vida al máximo: criando a su hija con su pareja, montando en bicicleta y participando en triatlones de velocidad, recaudando fondos para la investigación del cáncer de ovario y dedicándose a temas de justicia social que le apasionan. Se somete a una prueba CA-125 cada tres semanas para controlar los signos de reaparición del cáncer. Quasney compara la obtención de buenos resultados con American Idol: «Siento que estoy a salvo durante otras tres semanas. Todavía no me han expulsado». Si el cáncer reaparece, Quasney dice: «No sé cuál es el siguiente paso, pero sé que hay muchos otros fármacos».

Es muy alentador saber que estas personas están dedicando su trabajo y su vida a encontrar curas para el cáncer de ovario y nuevos fármacos».

Otro cáncer que ha sido tradicionalmente difícil de tratar es el de páncreas, pero incluso ahí, los nuevos tratamientos están empezando a mostrar por fin resultados prometedores. Una nueva combinación de fármacos quimioterapéuticos, FOLFIRINOX (5-FU , leucovorina, irinotecán y oxaliplatino), ha demostrado recientemente que mejora la supervivencia global en un ensayo de fase 3.

«La mediana de supervivencia es ahora de más de 10 meses, cerca de un año, lo cual es muy alentador, y estamos empezando a ver pacientes que sobreviven dos años, algo que nunca habíamos visto antes», afirma el doctor Ramesh Ramanathan, profesor clínico del Instituto de Investigación Genómica Traslacional y director médico del programa de ensayos clínicos del Centro Oncológico Virginia G. Piper de Scottsdale, Arizona. Los investigadores también están investigando agentes dirigidos, buscando biomarcadores para identificar a los pacientes que más pueden beneficiarse del ya aprobado Tarceva (erlotinib), un fármaco dirigido al EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), y evaluando nuevas terapias dirigidas a genes sobreexpresados o mutados, como los inhibidores de la PI3 quinasa, los inhibidores de la c-Met, los inhibidores del IGF-1R y los agentes dirigidos al estroma, el tejido no maligno de apoyo que las células tumorales optan (o reclutan) para ayudar a sostenerlas.

«Creo que en el cáncer de páncreas estamos pasando de los citotóxicos estándar a observar los perfiles moleculares de los pacientes», afirma Ramanathan. «Creo que es un gran avance para el cáncer de páncreas.»

Ramanathan anima a las pacientes a preguntar por los nuevos enfoques y ensayos clínicos relacionados con su cuidado individual.

Cerato dice que si su cáncer deja de responder a Xalkori, está abierta a probar uno de los muchos tratamientos nuevos que se están investigando en la actualidad.

«Es interesante lo que se avecina, y es un momento emocionante», dice.

«En los ensayos clínicos es donde van a encontrar cosas que van a marcar la diferencia», dice Quasney. «Es muy alentador saber que estas personas están dedicando su trabajo y su vida a encontrar curas para el cáncer de ovario y nuevos fármacos».