Abstract

La proteína quinasa mTOR (mechanistic target of rapamycin) actúa como integrador central de las vías de señalización de los nutrientes. Además del papel inmunosupresor tras los trasplantes de órganos sólidos o en el tratamiento de algunos cánceres, en los últimos años ha surgido otro papel prometedor del inhibidor de mTOR como terapia antienvejecimiento. El tratamiento agudo o intermitente con rapamicina tiene cierto parecido con la restricción calórica en cuanto a los efectos metabólicos, como el aumento de la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, la inhibición crónica de mTOR por la rapamicina macrólida u otros rapalogos se ha asociado con la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina y puede incluso provocar diabetes de tipo II. Estos efectos adversos metabólicos limitan el uso de los inhibidores de mTOR. La metformina es un fármaco ampliamente utilizado para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 que activa la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), actuando como mimético de la restricción calórica. Además del efecto reductor de la glucosa resultante de la disminución de la producción hepática de glucosa y el aumento de su utilización, la metformina induce oxidaciones de ácidos grasos. Aquí revisamos los recientes avances en nuestra comprensión de las consecuencias metabólicas relativas al metabolismo de la glucosa inducidas por los inhibidores de mTOR y las comparamos con el perfil metabólico provocado por el uso de metformina. Además, sugerimos el uso de metformina junto con los rapalogs con el fin de abordar farmacológicamente el deterioro del metabolismo de la glucosa y prevenir el desarrollo de la diabetes mellitus de nueva aparición después de los trasplantes de órganos sólidos inducidos por el tratamiento crónico con rapalogs.

1. Introducción

La diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) es una proteína quinasa de serina/treonina citoplasmática que pertenece a la familia de las fosfoinositidas 3 quinasas, relacionadas con PI3K, que opera como regulador central del metabolismo, el crecimiento, la proliferación y la supervivencia de las células. Se activa mediante nutrientes (glucosa, aminoácidos y lípidos), factores de crecimiento, insulina y citoquinas inflamatorias. El mTOR tiene una posición única de señalización intracelular, integrando todos esos factores, y es un regulador crítico de la respuesta inmune porque juega un papel central en la detección de la disponibilidad de nutrientes, la señalización de citoquinas/factores de crecimiento y los factores coestimuladores. Aparte de la inhibición de la proliferación de células T inducida por la interleucina-2, los inhibidores de mTOR inducen el desarrollo de células Treg, suprimen la proliferación y maduración de las células dendríticas, y desempeñan tantas funciones complejas en las interacciones de las células inmunitarias, incluida la promoción de la producción de citoquinas proinflamatorias en algunas circunstancias .

El uso creciente de los inhibidores de mTOR en los últimos años, como inmunosupresores tanto en el trasplante de órganos sólidos como en el tratamiento de ciertos tumores, como el carcinoma de células renales avanzado, también nos ha enfrentado al desarrollo de los efectos no deseados de esta terapia. El desarrollo de los efectos adversos es principalmente una consecuencia de la pleiotropía, un papel central de mTOR en una variedad de vías de señalización que regulan el metabolismo, el crecimiento y la senescencia. Entre los efectos indeseables más comunes del tratamiento con inhibidores de mTOR se encuentra el síndrome metabólico que implica hiperglucemia con diabetes mellitus (DM) de novo y dislipidemia.

El análisis retrospectivo de los datos del US Renal Data System ( pacientes con trasplante renal) ha demostrado que sirolimus se asoció de forma independiente con un mayor riesgo de DM de nueva aparición . Los pacientes tratados con everolimus pueden desarrollar diabetes mellitus de nueva aparición hasta en un 32% de los casos como consecuencia de la hiperglucemia y la resistencia a la insulina . La prevalencia de la hiperlipidemia es significativamente mayor y se da hasta en el 75% de los pacientes que son tratados con inhibidores de mTOR.

Sin embargo, los hechos ya conocidos de que el aumento de la actividad de mTOR se asocia con la resistencia a la insulina y que la restricción calórica y el tratamiento a corto plazo con rapamicina han conducido a un aumento de la sensibilidad a la insulina y de la captación de glucosa sugieren un papel contradictorio o dual de mTOR y de los inhibidores de mTOR. En esta revisión, destacaremos y compararemos los mecanismos del tratamiento con inhibidores de mTOR con los mecanismos de la activación excesiva de mTOR que conducen a anomalías metabólicas. Además, discutiremos las potenciales estrategias terapéuticas para mitigar estas anormalidades.

2. Vías de señalización de mTOR e inhibición farmacológica

mTOR está compuesto por dos complejos multiproteicos distintos con diferentes funciones celulares denominados mTORC1 y mTORC2 . El complejo mTORC1 contiene cinco componentes: mTOR, que es la subunidad catalítica; la proteína asociada a la regulación de mTOR (Raptor); la proteína letal de mamíferos con Sec138 (mLST8); el sustrato de Akt rico en prolina de 40 kDa (PRAS40); y el dominio DEP que contiene la proteína que interactúa con mTOR (Deptor) . Raptor y mLST8 regulan positivamente la actividad y las funciones de mTOR, mientras que PRAS40 y Deptor son los reguladores negativos de mTORC1.

El principal inhibidor de mTORC1 es el complejo de esclerosis tuberosa 1 (TSC1) y TSC2. Los factores de crecimiento, los nutrientes, las citoquinas, las hormonas como la insulina y el nivel de energía celular activan varias vías como la PI3K-Akt y la RAS-proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK), lo que conduce a la inhibición del complejo TSC1-TSC2 . Como consecuencia, el mTORC1 desinhibido, es decir, activado, a través de la quinasa S6 1 (S6K1), la proteína de unión 4E-1 (4EBP1), las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) y el factor inducible por hipoxia 1α (HIF1α), promueve el metabolismo energético, la síntesis de proteínas y la lipogénesis, la proliferación y el crecimiento. En realidad, el mTORC1 activado a través de una interacción entre Raptor y un motivo de señalización TOR (TOS) en S6K y 4EBP1 fosforila S6K1 y 4EBP1 . La S6K1 fosforilada fosforila entonces a la S6 (proteína ribosomal 40S S6), potenciando así la traducción de los ARNm. La función de la 4EBP1 es inhibir el inicio de la traducción de proteínas. Se une e inactiva el factor de iniciación de la traducción eucariótica 4E (eIF4E). Cuando 4EBP1 es fosforilada por mTORC1, se disocia de eIF4E, permitiendo el aumento de la traducción de los ARNm y la transición de la fase G1 a la fase S . mTORC1 también promueve el crecimiento mediante la regulación negativa de la autofagia, que es el proceso central de degradación en las células, pero está más allá del alcance de este artículo .

La señalización PI3K/Akt y mTOR están estrechamente interconectados. La unión de los factores de crecimiento al receptor del factor de crecimiento similar a la insulina (IGFR), al receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) o al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) genera una señal descendente que activa la vía PI3K/Akt. Cuando la insulina se une a su receptor de superficie celular, se promueve el reclutamiento del sustrato del receptor de insulina 1 (IRS) con la activación de PI3K y la producción de fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato (PIP3) (Figura 1). El PIP3 se une a Akt y luego engancha esta quinasa a la membrana celular, para ser activada por fosforilación por PDK1 . La Akt activada fosforila varios sustratos posteriores, incluido el complejo TSC1/TSC2, activando así el mTORC1 y los efectores posteriores del mTORC1. La vía IRS aguas arriba está regulada negativamente por la vía mTOR-S6K1 a través de una fosforilación directa en residuos específicos . Esta mayor degradación del IRS1, causada por la hiperfosforilación en residuos de serina/treonina, puede conducir a la resistencia a la insulina asociada a la sobreactivación de mTOR.

Figura 1

vías de señalización de mTOR. IRS 1/2: proteína sustrato del receptor de insulina-1/2; PI3K: fosfoinositida 3-cinasa; AKT: proteína quinasa B; Grb 10: proteína unida al receptor del factor de crecimiento 10; AMPK: proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina; TSC1: complejo de esclerosis tuberosa 1; TSC2: complejo de esclerosis tuberosa 2; mTORC1: complejo mTOR 1; mTORC2: complejo mTOR 2; PDK: proteína quinasa dependiente de fosfoinositidos 1.

En comparación con mTORC1, se conoce mucho menos sobre los activadores de la vía mTORC2. mTORC2 responde a los factores de crecimiento, como la insulina, a través de asociaciones directas al ribosoma de forma dependiente de PI3K . mTORC2 activa directamente a Akt fosforilando su motivo hidrofóbico (Ser473) y a SGK1, una quinasa que controla el transporte de iones y el crecimiento . La pérdida de mTORC2 no impide la fosforilación de algunas dianas de Akt, como TSC2, pero suprime completamente la actividad de SGK1 . Así, PI3K/Akt, además de la activación de mTORC2 promoviendo su asociación con los ribosomas, también controla la activación de mTORC1 a través de la inhibición de TSC1/TSC2 dependiente de Akt . Excepto Akt y SGK1, PKC-α es otra quinasa activada por mTORC2, que regula la forma de la célula afectando al citoesqueleto de actina .

Originalmente, se pensaba que el tratamiento agudo con rapamicina en contraste con la inhibición de mTORC1 no perturba la señalización de mTORC2, pero datos recientes confirman que hay una especificidad de tipo celular en la sensibilidad a la rapamicina del montaje de mTORC2 . De todos modos, aunque mTORC2 es menos sensible a la rapamicina y a los rapalogs, una exposición prolongada a estos compuestos conduce a una supresión del ensamblaje de mTORC2, con la consiguiente inhibición de la señalización de Akt . Al mismo tiempo, el tratamiento con rapalogs da lugar a una eficacia reducida o modificada, debido a la existencia de numerosos bucles de retroalimentación negativa en la vía de mTOR. Ya se ha mencionado la fosforilación directa de IRS1 por la vía mTOR-S6K1, que promueve la degradación de IRS1 y la regulación a la baja de PI3K/Akt . Por ello, los rapalogs conducen a una disminución de la retroalimentación negativa de la vía mTOR-S6K1 sobre la vía IRS, aumentando así la señalización del factor de crecimiento y de Akt con una disminución del potencial apoptótico. Esta es una de las razones de la insuficiente actividad antitumoral de los inhibidores de mTOR.

Sin embargo, independientemente de la asociación de la sobreactivación de mTOR y la resistencia a la insulina, los rapalogs también pueden causar resistencia a la insulina e hiperglucemia. Para explicar este fenómeno, es necesario observar los efectos de la inhibición de mTOR en varios órganos, incluyendo en primer lugar el páncreas y el hígado.

3. Consecuencias metabólicas de la sobreactivación de mTOR

El aumento postprandial de la glucosa y la insulina activa mTOR y consecuentemente la proteína quinasa B (Akt) a través de mTORC2. La activación de Akt conduce a la captación de glucosa por un aumento de la translocación de GLUT4 a la membrana en los adipocitos . La fosforilación y desactivación de GSK-3 por Akt disminuye la tasa de fosforilación de la glucógeno sintasa y aumenta la actividad de la glucógeno sintasa y la acumulación de glucógeno, sobre todo en el hígado y los músculos . Además, Akt controla la homeostasis de la glucosa fosforilando e inhibiendo FOXO1, un factor de transcripción que regula la gluconeogénesis . Además, mTORC2 promueve la síntesis de glucógeno y disminuye la gluconeogénesis en el hígado .

Como ya hemos mencionado, es importante destacar que tanto los nutrientes como la insulina activan mTOR, pero el mTOR sobreactivado provoca además resistencia a la insulina por al menos dos mecanismos . S6K1 activada por mTORC1 provoca la fosforilación y degradación del sustrato 1/2 del receptor de insulina, perjudicando así la señalización de la insulina. Al afectar a la proteína 10 unida al receptor del factor de crecimiento, mTORC1 también puede causar resistencia a la insulina. La supresión de S6K1 es suficiente para mejorar la sensibilidad a la insulina en ratones y en roedores alimentados con grasa, mientras que la vía mTOR activada conduce a un deterioro de la señalización de la insulina y a la resistencia a la misma . En humanos, la infusión de aminoácidos activa la vía mTOR/S6K1 y, en consecuencia, provoca resistencia a la insulina en los músculos esqueléticos.

Así, la sobreactivación de mTOR en el hígado, los músculos, los tejidos adiposos y el páncreas conduce a la resistencia a la insulina. Inicialmente, mTORC1 estimula las funciones de las células β provocando un aumento de la secreción de insulina y la expansión e hipertrofia de las células β. El eje mTORC2-Akt afecta positivamente a la masa de células β al promover la proliferación y la supervivencia. En el curso posterior de la estimulación crónica de mTOR, éste hace que las células β sean resistentes al IGF-1 y a la insulina, fomentando la muerte celular . Esto significa que la sobreactivación de mTORC1 en las células β del páncreas provoca un aumento de la secreción de insulina para compensar la resistencia a la insulina, pero finalmente, conduce a la insuficiencia de las células β.

La actividad de mTOR también afecta al metabolismo de los lípidos. La señalización promueve la lipogénesis en el hígado. A través de la proteína de unión a elementos reguladores del esterol (SREBP), mTOR promueve la lipogénesis en el hígado . El mTORC1 estimulado por la insulina aumenta la lipogénesis y el almacenamiento de lípidos, mientras que inhibe la lipólisis, la β-oxidación y la cetogénesis. El mTORC1 activado influye en tres lipasas: la lipasa de triglicéridos adiposa (ATGL), la lipasa sensible a las hormonas (HSL) y la lipoproteína lipasa (LPL) . En los adipocitos, la ATGL cataliza la lipólisis del triacilglicerol en diacilglicerol, y luego la HSL convierte el diacilglicerol en monoacilglicerol. mTORC1 reduce la actividad de la HSL y disminuye la actividad de la LPL extracelular, que es importante para la captación de lipoproteínas en los tejidos. La activación de mTORC1 reduce la producción de cuerpos cetónicos al inhibir la actividad de PPAR-α en el hígado.

Al coordinar varios niveles de la expresión génica, mTORC1 controla la masa y las funciones mitocondriales. La pérdida de mTORC1 en el músculo de los ratones reduce la función oxidativa y la masa muscular conduciendo a una muerte temprana . La pérdida de mTORC1 o el tratamiento con rapamicina reduce la expresión del coactivador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas 1-alfa (PGC-1α) e inhibe el complejo de PGC-1α con el factor de transcripción yin-yang 1 YY1 . La rapamicina disminuye la expresión génica del PGC-1alfa, del receptor alfa relacionado con el estrógeno y de los factores respiratorios nucleares, que son reguladores transcripcionales mitocondriales, lo que provoca una disminución de la expresión génica mitocondrial y del consumo de oxígeno. YY1 regula la expresión génica mitocondrial y es una diana común de mTOR y PGC-1alfa. La inhibición de mTOR hace que YY1 no interactúe y se coactive con PGC-1alfa, con lo que se deprime la función oxidativa mitocondrial.

En última instancia, la resistencia a la insulina debida a la elevada actividad de mTOR, caracterizada por un aumento de la gluconeogénesis hepática, la reducción de la captación de glucosa por los músculos y la apoptosis de las células β pancreáticas, conduce a la diabetes de tipo II. Teniendo en cuenta que la resistencia a la insulina y las complicaciones asociadas, como la retinopatía, la neuropatía y la nefropatía, pueden preceder al diagnóstico de la diabetes de tipo II, se plantea la posibilidad de prevenir las complicaciones diabéticas mediante la inhibición farmacológica de la vía mTOR.

4. Intolerancia a la glucosa inducida por inhibidores de mTOR

Es obvio que mTOR tiene múltiples funciones en el metabolismo y, cuando se activa en exceso por la sobrecarga de nutrientes y la obesidad, participa en la causa de la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina. La restricción calórica, es decir, la reducción de la ingesta de calorías, manteniendo una nutrición adecuada, mejora la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina y prolonga la vida. Dado que la rapamicina es un mimético de la inanición, se ha sugerido su papel en la reversión de la resistencia a la insulina. El tratamiento agudo con rapamicina (inyección única) aumenta la sensibilidad a la insulina y la captación de glucosa . En voluntarios sanos, una dosis única de rapamicina como pretratamiento anula la resistencia a la insulina inducida por los nutrientes . En contraste con los resultados del tratamiento agudo o intermitente con rapamicina, el tratamiento crónico con rapamicina perjudica la homeostasis de la glucosa. Paradójicamente, el tratamiento crónico con rapamicina conduce a la intolerancia a la glucosa tanto en animales como en humanos. Aunque el tratamiento crónico con rapamicina reduce el contenido de grasa, también promueve la resistencia a la insulina, la intolerancia a la glucosa y la gluconeogénesis en el hígado. A pesar de la mejora de la señalización de la insulina en el hígado de las ratas tratadas con rapamicina, derivada del bloqueo del bucle de retroalimentación negativa mTOR/S6K1, la inducción de la vía gluconeogénica en el hígado potencia la intolerancia a la glucosa . Aunque el tejido adiposo blanco y los músculos esqueléticos absorben la glucosa con normalidad en respuesta a la estimulación continua de la insulina durante el tratamiento crónico con rapamicina, la resistencia hepática a la insulina contribuye en gran medida al deterioro de la homeostasis de la glucosa. Se ha demostrado que la supresión de la gluconeogénesis hepática mediada por la insulina está directamente mediada por la alteración de mTORC2 inducida por la rapamicina. Además de la inhibición de mTORC2, el tratamiento crónico con rapamicina contribuye a la resistencia a la insulina, debido a la incapacidad de activar la β-oxidación de los ácidos grasos y la cetogénesis, lo que conduce a un desequilibrio en el metabolismo de los lípidos . Además, un tratamiento prolongado con rapamicina conduce a una disminución de la viabilidad de las células β y de la secreción de insulina, probablemente a través de la inhibición de mTORC2 . Este aumento de la toxicidad de las células β inducido por el tratamiento crónico con inhibidores de mTOR podría ser un puente que conduzca al desarrollo de una nueva aparición de diabetes mellitus después de los trasplantes de órganos sólidos, imponiendo la necesidad del desarrollo de estrategias para evitar este efecto adverso.

5. El papel de la metformina en la reversión de la resistencia a la insulina inducida por los inhibidores de mTOR

La importancia clínica de la resistencia a la insulina se asocia con la enfermedad arterial coronaria y el accidente cerebrovascular isquémico . La metformina, un fármaco antidiabético ampliamente prescrito, es una biguanida y representa la primera línea del tratamiento de la diabetes mellitus tipo II . No sólo disminuye la hiperglucemia, principalmente al reducir la gluconeogénesis hepática, sino que también aumenta la sensibilidad a la insulina y reduce el nivel de lípidos en sangre. Sin embargo, además del tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II, la metformina ha demostrado su efecto beneficioso en enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. En todas estas enfermedades relacionadas con el envejecimiento, la metformina ha conseguido efectos similares a los del tratamiento con rapamicina. Varios estudios epidemiológicos han confirmado que el tratamiento de la diabetes tipo II con metformina se asoció con una menor incidencia de cáncer y de muertes relacionadas con el mismo. Diferentes modelos experimentales con animales también han mostrado efectos anticancerígenos y de prolongevidad variables dependiendo de la dosis, el sexo y la edad al inicio del tratamiento con metformina.

Los mecanismos moleculares de la metformina sólo se conocen parcialmente. Se han estudiado los múltiples mecanismos de acción, sugiriendo la inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial (complejo I) como el principal modo de acción. . Como resultado, una disminución del estado energético celular con un aumento de la relación AMP : ATP celular activa la proteína quinasa activada por el AMP (AMPK), que inhibe la señalización mTORC1 en el hígado, el sitio principal de la acción de la metformina, con diferentes efectos descendentes . A una dosis menor, la metformina requiere AMPK y el TSC para inhibir mTORC1, mientras que a una dosis mayor, este efecto es independiente de AMPK y TSC . En cualquier caso, la metformina disminuye la síntesis proteica hepática a través de un mecanismo que implica un efecto inhibidor sobre mTORC1. Al inducir la fosforilación del factor potenciador de GLUT4, la metformina mejora la captación periférica de glucosa, aumentando así la sensibilidad a la insulina. Además, la metformina disminuye la supresión de la oxidación de ácidos grasos inducida por la insulina. El efecto parece ser atribuible a una estimulación de la AMPK y a la reducción del contenido de malonil-CoA en los músculos.

Todos estos efectos metabólicos son casi idénticos a los efectos del hambre, es decir, de la restricción dietética. Se ha demostrado que los ratones tratados con metformina tenían un perfil transcripcional parecido al de los ratones sometidos a restricción dietética . Aunque tanto la rapamicina como la restricción dietética inhiben la lipogénesis y activan la lipólisis con el consiguiente aumento de los niveles séricos de ácidos grasos no esterificados, a diferencia de la restricción dietética, la rapamicina no activa la β-oxidación . Teniendo en cuenta que las dos características principales del trastorno metabólico causado por la rapamicina son la estimulación de la gluconeogénesis en el hígado y la disminución de la β-oxidación, la metformina se impone como una solución potencial. Dado que la disminución de la oxidación de los ácidos grasos se asocia al desarrollo de la resistencia a la insulina, la oxidación de los ácidos grasos inducida por la metformina podría contribuir al aumento de la sensibilidad a la insulina. La adición de metformina al tratamiento crónico con rapamicina puede proporcionar un enfoque terapéutico para tratar la resistencia a la insulina y la dislipidemia. La mayor parte de la literatura discute el uso combinado de metformina y rapamicina con el propósito de tratar el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el mismo. Otra opción sugerida para la prevención, es decir, para tratar el trastorno metabólico causado por la rapamicina, es una aplicación intermitente de rapamicina, teniendo en cuenta el hecho de que tras el cese de la terapia con rapamicina, la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa son reversibles. Está claro que este enfoque no puede utilizarse en pacientes tratados con terapia inmunosupresora para prevenir el rechazo del trasplante o en pacientes que toman inhibidores de mTOR como tratamiento anticanceroso, donde la terapia con inhibidores de mTOR debe ser continua.

El estudio realizado hasta ahora resumió los efectos de la rapamicina sobre mTORC1 y mTORC2, señalando el hecho de que un tratamiento a largo plazo con rapamicina, además de mTORC1, también interrumpe mTORC2, causando así toxicidad en las células β y resistencia a la insulina . Este efecto de la inhibición de mTORC2 se confirmó in vivo en múltiples tejidos, incluidos el hígado, el tejido adiposo blanco y el músculo esquelético . Dada la suposición de que los efectos inmunosupresores de la rapamicina están mediados predominantemente por mTORC1, cabe suponer que los inhibidores específicos de mTORC1 lograrían los mismos efectos inmunosupresores que la rapamicina, pero sin ninguna toxicidad mediada por mTORC2. Esta suposición podría estar operando cuando los inhibidores de mTOR se utilizan como terapéutica antienvejecimiento porque la inhibición de mTORC1 lograría los efectos deseados evitando los trastornos metabólicos causados por la inhibición de mTORC2.

¿Sería así si los inhibidores específicos de mTORC1 se utilizaran como fármacos inmunosupresores? Parece que los efectos inmunosupresores importantes del tratamiento con inhibidores de mTOR están mediados por la inhibición tanto de mTORC1 como de mTORC2. Además de la inhibición de la proliferación de células T y el bloqueo de la maduración de las células dendríticas, uno de los rasgos distintivos de las propiedades inmunorreguladoras de los inhibidores de mTOR es el desarrollo de Tregs cuya diferenciación y expansión son suprimidas por la actividad de mTORC2 . Esto significa que la inhibición específica de mTORC1 en las células pertenecientes al sistema inmunitario sin la alteración de mTORC2 puede conducir a una inmunosupresión insuficiente.

Hay algunos indicios de que otros rapalogos, como everolimus y temsirolimus, consiguen un menor grado de inhibición de mTORC2 y, por tanto, un menor grado de resistencia a la insulina, pero esto aún debe confirmarse en otros estudios .

De todos modos, la necesidad del uso constante de inhibidores de mTOR después de trasplantes de órganos sólidos, como el trasplante de riñón, impide el régimen de aplicación intermitente de rapamicina o el uso de rapamicina en dosis más pequeñas. En un intento de resolver este problema, es decir, de prevenir la resistencia a la insulina y la diabetes de nueva aparición después de un trasplante de riñón, se ha sugerido la terapia combinada de rapamicina y metformina . Al inducir la AMPK en dosis clínicamente relevantes, la metformina inhibe la mTORC1, ayudando a reducir la dosis de rapalogs y los efectos metabólicos adversos asociados. Si los pacientes con trasplante de riñón tienen , la metformina puede ser prescrita para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 preexistente o de la diabetes mellitus de nueva aparición .

6. Conclusión

Tratamos de demostrar que el uso de la metformina también es posible para prevenir la aparición de la diabetes mellitus después de un trasplante de riñón. Hasta ahora, no se han realizado estudios para investigar el papel de la metformina en la prevención de la diabetes mellitus de nueva aparición después de un trasplante. La investigación futura puede dar lugar a directrices clínicas, que nos permitirán contrarrestar mejor los efectos adversos mediados por el rapalog.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Este trabajo ha sido apoyado por subvenciones del Ministerio de Ciencia y Tecnología de la República de Serbia (nº 175089 y 175097). Los autores también agradecen a Hemofarm AD su apoyo adicional para la publicación de este artículo.