Abstract

Antecedentes: El objetivo de este estudio fue determinar la incidencia y la tasa de recurrencia del síndrome del folículo luteinizado no roto (LUF) en mujeres con infertilidad inexplicable sometidas a inseminación intrauterina (IUI). MÉTODOS: Un total de 167 mujeres con infertilidad inexplicable que se sometieron a 292 ciclos de IIU fueron inscritas en el estudio. Todas las pacientes fueron tratadas con citrato de clomifeno, 50-150 mg/día del día 5 al 9 de su ciclo menstrual. Se realizó una ecografía para confirmar la ovulación el día de la IIU (día 0) y cada día posterior durante otros 3 días (días 1, 2 y 3). Un total de 69 mujeres que no lograron concebir en el primer ciclo y 56 mujeres que no lograron concebir en el segundo ciclo se sometieron a un segundo y tercer ciclo, respectivamente. RESULTADOS: Del total de 167 pacientes que se sometieron al primer ciclo, 42 (25%) presentaron FUM. La incidencia de FUM fue del 56,5% en 69 pacientes que se sometieron a un segundo ciclo de tratamiento de IIU, de las cuales 33 pacientes tuvieron FUM en el primer ciclo con una tasa de recurrencia del 78,6%. En 56 pacientes que se sometieron a 3 ciclos consecutivos, la incidencia de FUM fue del 58,9% y la tasa de recurrencia del 90%. No se registró ningún embarazo en las pacientes con FUM durante el periodo de estudio. CONCLUSIÓN: La incidencia y la tasa de recurrencia del LUF aumentan significativamente en los ciclos posteriores de la IIU. En estas pacientes, podrían estar justificadas otras opciones de tratamiento de la infertilidad.

Introducción

El síndrome del folículo no roto luteinizado (LUF) se define como un fracaso de la ovulación en el que, a pesar de la ausencia de rotura folicular y liberación del ovocito, el folículo no roto sufre luteinización bajo la acción de la LH. En estos casos, se puede observar una producción normal de progesterona y una duración de la fase lútea del ciclo (Marik y Hulka, 1978; Hamilton et al., 1985; LeMaire, 1987). Esta forma de anovulación se considera una causa sutil de infertilidad femenina (LeMaire, 1987). El LUF se observa en el 10% de los ciclos menstruales de mujeres fértiles normales (Killick y Elstein, 1987). Se ha informado de una mayor incidencia en mujeres infértiles (Marik y Hulka, 1978). La aparición del LUF se ha relacionado con muchas afecciones, como la infertilidad inexplicable, la endometriosis, las adherencias pélvicas y el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (Marik y Hulka, 1978; Katz, 1988; Akil et al., 1996). El LUF se ha demostrado tanto en ciclos espontáneos como estimulados (Craft et al., 1980). Realizamos este estudio para determinar la incidencia y la tasa de recurrencia del LUF en mujeres infértiles con infertilidad inexplicable sometidas a inseminación intrauterina (IIU).

Pacientes y métodos

Este estudio se realizó de forma prospectiva entre septiembre de 2004 y julio de 2005. Un total de 167 mujeres infértiles con infertilidad inexplicable fueron inscritas para la IIU después del tratamiento con citrato de clomifeno para la inducción de la ovulación. Las investigaciones incluyeron análisis de líquido seminal, histerosalpingografía, prueba de la función tiroidea y determinación de las concentraciones de FSH, LH, andrógenos y prolactina. Éstas debían estar dentro del rango normal antes de iniciar la IIU. El citrato de clomifeno se administró en dosis de 50 a 150 mg/día a partir del día 5 hasta el día 9 del ciclo menstrual. Se excluyeron del estudio las pacientes con resistencia al citrato de clomifeno, hiperprolactinemia, endometriosis, quiste ovárico detectado por ecografía en el día 3-5 del ciclo menstrual y las pacientes que tomaban AINE. Se indicó a todas las pacientes que no recibieran ninguna otra medicación durante el ciclo de tratamiento que no fuera citrato de clomifeno. Se realizó una ecografía transvaginal (3,5 mHz) el día 8-10 del ciclo menstrual para comprobar el crecimiento folicular. Se midieron los diámetros de los folículos en los planos transversal y longitudinal, a partir de los cuales se calculó el diámetro medio. Los folículos se midieron cada 2 días hasta alcanzar un diámetro de 14 mm; a partir de entonces, se realizaron mediciones diarias. Cuando el diámetro folicular alcanzó ≥18 mm, se administraron 10.000 UI de HCG por vía intramuscular, y se realizó la IIU 34-40 horas después. El examen ecográfico se repitió el día de la IIU, que se consideró el día 0. Se repitió cada 24 horas hasta un total de 3 días (días 1, 2 y 3). El diagnóstico de ovulación se basó en la desaparición o contracción del folículo preexistente hasta al menos la mitad de su tamaño original, con acumulación evidente de líquido libre en la bolsa de Douglas. El LUF se diagnosticó si no había evidencia de ovulación después de realizar cuatro exámenes ultrasonográficos consecutivos. Cuando la paciente tenía más de un folículo en la ecografía, se consideraba FUM en ausencia de cualquier evidencia de ruptura folicular de todos los folículos. La IIU se realizó en todas las pacientes de 34 a 40 h después de la administración de HCG, independientemente del estado folicular. Las pacientes que desarrollaron un LUF fueron informadas de la disminución de las posibilidades de concepción.

Se comprobó la LH diariamente a partir del día de la administración de HCG y 4 días después para confirmar el aumento de LH. La progesterona sérica se midió 1 semana después de la inseminación. Todos los análisis hormonales, incluyendo FSH, LH, estradiol (E2) y progesterona, se realizaron en todas las pacientes mediante kits RIA estándar (Diagnostic Product Corporation, Los Ángeles, California, EE.UU.).

Resultados

Los datos demográficos de 167 mujeres infértiles que se sometieron a 292 ciclos de IIU se resumen en la Tabla I. La edad media de las pacientes fue de 29 ± 4,8 años, con un rango de 19 a 43 años. La duración media de la infertilidad fue de 6 ± 3,3 años, con un rango de 2-17 años. Del total, 114 pacientes (68,3%) padecían infertilidad primaria y 144 pacientes (86,2%) tenían menstruaciones regulares. La histerosalpingografía demostró trompas de Falopio bilaterales permeables en 152 de 167 (91%) y trompa derecha o izquierda permeable en 7 (4,1%) y 8 (4,8%) pacientes, respectivamente.

Respecto a la dosis de citrato de clomifeno, hubo 14 pacientes con 50 mg, 147 pacientes con 100 mg y seis pacientes con 150 mg. La incidencia y las tasas de embarazo en 167 mujeres infértiles que se sometieron a un único ciclo de IIU se resumen en la Tabla II. Se confirmó la ruptura del (los) folículo(s) ovárico(s) en 125 pacientes (74,9%) con una tasa de embarazo del 13,6% (17/125). La ausencia de ruptura folicular documentada por ecografía vaginal se observó en 42 (25,1%) pacientes. No se produjo ningún embarazo en este grupo.

Un total de 69 pacientes (de las cuales 33 tuvieron FUM en el primer intento y no lograron concebir en el primer ciclo) se sometieron a un segundo ciclo de IIU. La incidencia de FUM fue del 56,5%, significativamente mayor que la observada en el primer ciclo. La recurrencia del LUF se observó en 33 pacientes de las 42 que tuvieron LUF en su primer ciclo, con una tasa del 78,6%. Nueve de las 42 pacientes (21,4%) que tuvieron FUM en su primer ciclo de IIU mostraron ruptura folicular en el segundo ciclo, y se produjo un embarazo en dos mujeres. Por otro lado, de las pacientes que tuvieron ruptura folicular en el primer ciclo y no lograron concebir, 21 mujeres tuvieron ruptura folicular posterior en el segundo ciclo con ocurrencia de embarazo en cinco casos, mientras que seis pacientes mostraron FUM (Tabla III). No se produjeron embarazos en las pacientes que tuvieron LUF en el segundo ciclo de IIU.

Seis pacientes, de las cuales tres tuvieron recurrencia del LUF, interrumpieron su tratamiento después de completar el segundo ciclo.

La frecuencia y la tasa de recurrencia del LUF en 56 mujeres infértiles que se sometieron a tres ciclos consecutivos de IIU se resumen en la Tabla IV. La incidencia de FUM fue del 58,9%. No se produjo ningún embarazo en estas pacientes. De las 30 pacientes que tuvieron FUM en los dos ciclos anteriores, 27 (90%) mostraron recurrencia del síndrome en el tercer ciclo y tres pacientes tuvieron ruptura folicular sin que se produjera el embarazo. Por otro lado, 14 pacientes que tuvieron rotura folicular en los dos ciclos anteriores mostraron rotura del (de los) folículo(s) en el tercer ciclo, de las cuales tres mujeres concibieron. Cuatro pacientes con rotura folicular en el segundo ciclo presentaron FUM en el tercer ciclo. Por el contrario, cuatro pacientes que tuvieron FUM en el segundo ciclo mostraron ruptura folicular en el tercer ciclo, de las cuales una concibió. Al comparar los niveles hormonales entre las pacientes con folículos rotos y no rotos, no se encontraron diferencias significativas en los niveles de E2, progesterona lútea, FSH basal, LH basal o aumento de LH entre los dos grupos.

Discusión

La FUM es la falta de ruptura del folículo ovulatorio en el examen ecográfico realizado diariamente del día 10 al 20 del ciclo a pesar de los índices normales de ovulación (Vermesh et al., 1987). Se han utilizado diferentes métodos para predecir y detectar el momento de la ovulación. Estos incluyen el patrón de temperatura basal corporal (TCB), el agrandamiento progresivo del folículo preovulatorio, los niveles de progesterona a mitad de la fase lútea, los cambios en el moco cervical y el aumento de los niveles de LH a mitad del ciclo (Moghissi, 1976; Queenan et al., 1980; Seibel et al., 1982; Nulsen et al., 1987). De éstos, sólo el aumento de LH a mitad de ciclo resultó ser el predictor más fiable (Vermesh et al., 1987). Se ha demostrado que la ecografía es el método de elección para diagnosticar el LUF (Hamilton et al., 1985). El mecanismo preciso por el que el folículo ovulatorio no se rompe no está claro. Se ha postulado que el LUF es consecuencia de una reacción inflamatoria folicular crónica que implica la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (Murdoch y Cavender, 1989). Otros postularon que la liberación aberrante de prolactina y el defecto de la fase lútea podrían ser factores contribuyentes en la fisiopatología de este síndrome (Kugu et al., 1991). Más recientemente, Zaidi et al. (1995) sugirieron que un defecto primario de las células de la granulosa podría ser el mecanismo responsable de este síndrome.

Los resultados de este estudio ilustran claramente que la incidencia y la tasa de recurrencia del LUF aumentaron significativamente en las pacientes con infertilidad inexplicable que se sometieron a una IIU tras la estimulación con citrato de clomifeno. Se ha informado de que la incidencia del LUF varía en función del método de diagnóstico, como la inspección laparoscópica de los ovarios y la ecografía o las concentraciones de hormonas esteroides en el líquido peritoneal (Temmerman et al., 1984; Hamilton et al., 1985; Bateman et al., 1990). La incidencia en nuestro estudio (25%) fue superior a la comunicada anteriormente por otros (Temmerman et al., 1984; Hamilton et al., 1985; Kugu et al., 1991). En el estudio de Temmerman et al. (1984), la incidencia del LUF fue del 11,8%. Entre 270 mujeres infértiles que se sometieron a 600 ciclos de tratamiento, Hamilton et al. (1985) informaron de una incidencia del 6,7%. Más recientemente, en un estudio de menor tamaño realizado por Luciano et al. (1990) que incluyó a 50 mujeres infértiles, se informó de una incidencia del 6%. La mayor incidencia en nuestro estudio comparada con la reportada en los estudios mencionados podría referirse a la homogeneidad de la población de nuestro estudio en términos de causa de infertilidad y tratamiento. Todas las pacientes de nuestro estudio sufrían de infertilidad inexplicable, y todas fueron tratadas con citrato de clomifeno seguido de IIU. Estas observaciones coinciden con los informes anteriores (Koninckx y Brosens, 1982; Bateman et al., 1990; Luciano et al., 1990). Koninckx y Brosens (1982) informaron de que el LUF es estadísticamente más frecuente en las mujeres con infertilidad inexplicada que en un grupo de control. Por otra parte, Luciano et al. (1990) descubrieron que el 20% de sus pacientes tratadas con citrato de clomifeno presentaban FUM. Bateman et al. (1990) informaron de resultados similares. Estos hallazgos plantean la posibilidad de la implicación del citrato de clomifeno en la etiología del LUF por acción central o local que impide la ruptura folicular.

En el presente estudio, las pacientes fueron seguidas durante tres ciclos consecutivos. La tasa de recurrencia del LUF aumentó del 25% en el primer ciclo al 78 y 90% en el segundo y tercer ciclo, respectivamente. Este hallazgo coincide con el comunicado por otros (Liukkonen et al., 1984; Temmerman et al., 1984; D’Hooghe et al., 1996). Basándose en la concentración de hormonas esteroides en el líquido peritoneal, Temmerman et al. (1984) informaron de una tasa de recurrencia del 95% en 20 mujeres infértiles. Ninguna de sus pacientes había recibido tratamiento con citrato de clomifeno. Liukkonen et al. (1984) informaron de una tasa de recidiva del 34% en tres ciclos consecutivos. En su serie, la inspección laparoscópica de la cavidad abdominal reveló endometriosis en el 20% de las pacientes e hidrosalpinx bilateral y adherencias en el 8%. En un estudio más reciente, D’Hooghe et al. (1996) realizando 138 laparoscopias en la fase lútea temprana de 52 ciclos en 32 babuinos hembra con pelvis normal (controles) y de 86 ciclos en 21 con endometriosis informaron de una tasa de recurrencia del 30% en el grupo con endometriosis. Estos resultados contrastan con estudios anteriores en los que los investigadores destacaron que el LUF se asocia con índices hormonales normales sin tasa de recurrencia en ciclos posteriores (Aksel, 1987; Luciano et al., 1990).

En este estudio, no se produjo ningún embarazo en las pacientes con LUF. Esto coincide con informes anteriores. Evaluando 220 primeros ciclos de tratamiento con gonadotrofina, Check et al. (1990) encontraron que en 148 ciclos (67,3%) las pacientes tuvieron evidencia ultrasonográfica de liberación de ovocitos y el embarazo ocurrió en 20 ciclos (13,5%). En 56 ciclos, la liberación de óvulos fue indeterminada y el embarazo se produjo en tres mujeres (5,3%), mientras que en 16 ciclos (7,3%) no hubo evidencia ecográfica de liberación de óvulos y ninguna de las pacientes concibió (0%). Los autores de ese estudio concluyeron que el diagnóstico ecográfico del LUF se correlaciona con la tasa de embarazo.

Una de las limitaciones de este estudio es el hecho de que no contaba con un grupo de control; además, sólo investigaba el efecto del citrato de clomifeno. Otros estudios podrían investigar la incidencia del LUF con diferentes regímenes de estimulación.

En resumen, los resultados de este estudio ilustran que la incidencia y las tasas de recurrencia del síndrome de LUF aumentan significativamente en los ciclos consecutivos estimulados con citrato de clomifeno. Existe una posible implicación del citrato de clomifeno en la etiología del síndrome. En estos casos, podrían estar justificadas otras opciones de tratamiento de la infertilidad.

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