El síndrome de KBG (Orpha 2332; MIM 148050) fue descrito por primera vez en 1975 por Herrmann et al. como un nuevo «síndrome de malformación/retraso» en tres familias. Los retrasos en el desarrollo, la baja estatura, los rasgos dismórficos y la macrodoncia eran hallazgos comunes entre estas familias. La afección se denominó síndrome KBG por las iniciales de los apellidos de las tres familias originales. Aunque en un principio se describió como una enfermedad autosómica dominante, los informes posteriores mostraron que los varones estaban mucho más afectados que las mujeres, por lo que durante muchos años la herencia ligada al cromosoma X siguió siendo una posibilidad. Familias posteriores apoyaron la herencia autosómica dominante, que se confirmó con la demostración de las variantes causales de ANKRD11 en los individuos afectados. Todavía se desconoce por qué las mujeres están menos afectadas.

Epidemiología

Se han registrado más de 100 casos de síndrome de KBG . Inicialmente se pensó que el síndrome KBG era bastante raro, sin embargo es probable que esté infradiagnosticado debido a las características leves . Las características suelen estar presentes en el nacimiento, pero pueden ser difíciles de reconocer hasta que los retrasos en el desarrollo son evidentes, o los dientes permanentes erupcionan. Además, es probable que este síndrome se diagnostique con menos frecuencia ya que las características no son graves y son bastante comunes entre otros trastornos . El síndrome es pan-étnico.

Hallazgos clínicos e historia natural

El siguiente resumen muestra los hallazgos típicos del síndrome KBG:

Hallazgos craneofaciales (60-80% de los individuos reportados): Cara triangular, braquicefalia, sinofisia e hipertelorismo. También son comunes un puente nasal alto y prominente, fosas nasales antevertidas, filtrum largo y labio superior delgado (Fig. 1).

Hallazgos dentales (85% de los individuos reportados): La macrodoncia, especialmente de los incisivos centrales maxilares permanentes, es un hallazgo principal y está presente en la mayoría de los individuos afectados, aunque no en todos. Normalmente se define como mayor o igual a 10 mm en los hombres y 9,7 mm en las mujeres. También pueden observarse dientes hendidos, incisivos en forma de pala, hipoplasia del esmalte, oligodoncia, fosas dentales y mamelones supernumerarios (protuberancias redondeadas presentes en el borde de corte de un diente incisivo) (Fig. 2).

Hallazgos esqueléticos (75% de los individuos reportados): Las anomalías esqueléticas son comunes y variables entre los individuos afectados. Las más frecuentes son las anomalías costovertebrales. La estatura baja (por debajo de -1 DE) también se observa en más de la mitad de los pacientes con síndrome de KBG . El retraso en la edad ósea es un hallazgo adicional. También puede observarse una gran fontanela anterior con retraso en el cierre. Otras anomalías pueden incluir costillas anormales, braquidactilia, clinodactilia, cifosis, escoliosis, displasia de cadera, anomalías del esternón y huesos wormianos en el cráneo . (Fig. 3).

Hallazgos neurológicos

Capacidades intelectuales en la infancia (el 93% de los individuos reportados han tenido retrasos en el desarrollo): Las habilidades cognitivas pueden ser muy variables entre los individuos. La mayoría de los pacientes tendrán algún grado de retraso en el desarrollo, especialmente en el habla. No se ha informado de ninguna regresión. La edad media para caminar fue de 21 meses. La edad media para decir las primeras palabras fue de 36 meses. Algunos niños asisten a clases ordinarias, mientras que otros requieren educación especial.

Capacidades intelectuales en la edad adulta: No es infrecuente que el CI verbal supere al CI de rendimiento. Los niveles de discapacidad pueden variar desde problemas de aprendizaje leves, especialmente en las mujeres, hasta discapacidad intelectual moderada, especialmente en los varones . Completar una escuela secundaria regular sin apoyo adicional parece ser raro; sin embargo, algunos adultos reportados han completado una escuela de comercio. Más de la mitad tenían trabajo y eran autosuficientes.

Convulsiones (hasta el 50% de los individuos reportados): Se han reportado anormalidades en el EEG, con o sin convulsiones en los pacientes. La edad de aparición puede ser desde la infancia hasta la adolescencia . El tipo de epilepsia es inespecífico, aunque las convulsiones tónico-clónicas son las más comunes. El tratamiento con fármacos antiepilépticos ha demostrado ser eficaz en la mayoría de los casos. Muchos pacientes tienen remisión de los síntomas después de la adolescencia.

Malformaciones cerebrales: Se han descrito algunas anomalías cerebrales, aunque son variables y no se incluyen como parte de los criterios diagnósticos sugeridos. Estas anomalías incluyen la hipoplasia del vermis cerebeloso , el agrandamiento de la cisterna magna, la malformación de Chiari I, el meningomielocele y la heterotopía nodular periventricular . La frecuencia de las anomalías cerebrales no se ha establecido en grandes cohortes.

Psiquiátricas (50-70% de los individuos reportados): Los problemas de comportamiento son comunes entre los pacientes con síndrome de KBG aunque pueden ser variables. Los problemas más leves pueden incluir falta de concentración y movimientos inquietos. Los problemas más graves pueden incluir obsesiones y deterioro del comportamiento cuando se cambian las rutinas. La ansiedad y la timidez no son infrecuentes, al igual que los informes sobre la dificultad para entender las situaciones sociales. . Mientras que los problemas de comportamiento son comunes entre estos individuos, el trastorno del espectro autista se ha reportado en frecuencias variables que sugieren un sesgo de constatación.

Audición (25-31% de los individuos reportados han tenido pérdida de audición): Se ha demostrado que la otitis media recurrente causa pérdida de audición en algunos pacientes con KBG. Se han notificado todos los tipos de pérdida auditiva, conductiva, mixta y neurosensorial, en asociación con la enfermedad, siendo la pérdida conductiva la más común. Se han descrito otros problemas otorrinolaringológicos, como paladar hendido blando, úvula bífida e insuficiencia velofaríngea.

Hallazgos gastrointestinales: Se han descrito dificultades de alimentación, enfermedad por reflujo gastroesofágico y estreñimiento en pacientes con síndrome de KBG.

Otros hallazgos: Se ha informado de testículos no descendidos en el 25-35% de los varones . Se han descrito varios hallazgos oculares en el síndrome de KBG. Aunque no son comunes, incluyen estrabismo, catarata bilateral congénita, miopía alta y megalocórnea. Se ha informado de pubertad avanzada, que en algunos casos requiere tratamiento, en algunos individuos. Se han notificado defectos cardíacos en aproximadamente el 10-26% de los individuos, incluyendo defectos septales auriculares (ASD) y defectos septales ventriculares (VSD) entre otros. También se ha informado de hipertricosis.

Diagnóstico del síndrome de KBG

Se debe sospechar un diagnóstico clínico de síndrome de KBG en un individuo con dos o más de los hallazgos resaltados por un asterisco O un hallazgo resaltado por un asterisco con al menos dos hallazgos más:

• ▪ *Macrodoncia de los incisivos centrales superiores permanentes

• ▪ *Retraso del desarrollo o discapacidad intelectual leve/moderada o dificultad de aprendizaje asociada a problemas de comportamiento

• ▪ *Aspecto facial característico

• ▪ *Post-estatura postnatal

• ▪ *Pariente de primer grado con síndrome KBG

• ▪ Pérdida de audición conductiva debido a otitis media recurrente

• ▪ Anomalías palatinas

• ▪ Hallazgos capilares (ej. Línea de cabello baja, pelo grueso)

• ▪ Edad ósea retrasada (>2SD por debajo de la media)

• ▪ Fontanela anterior grande con retraso en el cierre

• ▪ Hallazgos en las manos

• ▪ Anomalías costovertebrales

• ▪ Escoliosis

• ▪ Anomalías del EEG con o sin convulsiones

• ▪ Dificultades de alimentación

• ▪ Criptorquidia en varones

Una variante de ADN patogénica o probablemente patogénica que implique al gen ANKRD11 confirma el diagnóstico. La ausencia de una mutación en el gen ANKRD11 no excluye el diagnóstico del síndrome KBG.

Etiología

Las variantes de un solo nucleótido y los pequeños indels en el gen ANKRD11 representan aproximadamente el 83% de las variantes patogénicas y las variantes de mayor número de copias (en su mayoría deleciones) que afectan al gen ANKRD11 y que son detectables mediante microarrays cromosómicos representan aproximadamente el 17%.

Actualmente no existen correlaciones definitivas entre genotipo y fenotipo. Las pruebas preliminares sugieren que los individuos con una microdeleción que implica sólo a ANKRD11 tienden a tener menos afectación neurológica que los portadores de mutaciones intragénicas . Los individuos con una deleción mayor, que abarca ANKRD11 y otros genes circundantes, parecen tener un mayor riesgo de anomalías neuroconductuales . También se ha visto que los individuos con microdeleciones tienen una mayor incidencia de defectos cardíacos congénitos, astigmatismo y trombocitopenia que los portadores de mutaciones intragénicas.

Se cree que el síndrome es totalmente penetrante con expresividad variable. Los varones tienden a estar más afectados que las mujeres por razones desconocidas . La variabilidad intrafamiliar es comúnmente reportada .

Diagnóstico diferencial

Aunque muchas características están presentes desde el nacimiento, puede ser difícil de diagnosticar debido a las características leves o vagas que se superponen con otros síndromes . El síndrome de Cornelia de Lange (CdLS) leve tiene muchos hallazgos similares, como los rasgos faciales, el retraso del desarrollo, el retraso del crecimiento, la pérdida de audición y la criptorquidia. Sin embargo, los individuos con CdLS tienden a tener un perímetro craneal más pequeño y mayores grados de discapacidad intelectual . El síndrome de Russell Silver (RSS) también se solapa con el síndrome KBG, presentando rasgos faciales similares, retraso en el desarrollo, retraso en el crecimiento y criptorquidia. Sin embargo, los individuos con RSS suelen presentar un retraso del crecimiento de inicio prenatal y asimetría de las extremidades . El síndrome de Aarskog tiene características similares al síndrome KBG, incluyendo estatura baja, rasgos faciales, macrodoncia, braquidactilia, anomalías vertebrales y criptorquidia. Sin embargo, estos individuos suelen tener un coeficiente intelectual normal y un escroto en forma de chal característico.

Caracterización molecular de ANKRD11

Se ha informado de que las variantes intragénicas y las microdeleciones que incluyen ANKRD11 dan lugar al síndrome de KBG. Setenta y nueve de las 86 variantes de ANKRD11 notificadas previamente en pacientes con síndrome de KBG son truncantes y la mayoría de ellas se agrupan en el noveno exón (NM_013275.5), con sólo un puñado de mutaciones recurrentes notificadas hasta la fecha (Fig. 4, Archivo adicional 1: Tabla S1). Sólo se ha informado de cuatro variantes de ANKRD11 con sentido erróneo que causan el síndrome KBG (Fig. 4, Archivo adicional 1: Tabla S1). Sin embargo, el fenotipo era leve o estaba ausente en algunos heterocigotos con variantes sin sentido; las variantes sin sentido deben interpretarse con precaución. La confirmación de la causalidad de las variantes de sentido erróneo raras requiere múltiples individuos afectados no relacionados con la misma variante o la co-segregación de las variantes con el fenotipo en los casos familiares. Una variante de sentido erróneo de novo en una persona con alta sospecha clínica apoya el diagnóstico. La prevalencia de variantes truncantes apunta a la haploinsuficiencia como causa subyacente de la enfermedad. Este mecanismo está respaldado por los informes de microdeleción que dan lugar a la pérdida completa de la región codificante de ANKRD11 . Sin embargo, un mecanismo de acción dominante-negativo puede estar sustituyendo a la haploinsuficiencia en los pacientes que portan una variante que deja intacto el N-terminal de la proteína.

ANKRD11 se localiza en el brazo largo del cromosoma 16 y codifica para la proteína que contiene el dominio de repetición Ankyrin 11. ANKRD11 contiene cuatro dominios: un dominio de repetición de anquirina, un dominio de activación de la transcripción y dos dominios de represión de la transcripción (Fig. 4). Informes anteriores muestran que ANKRD11 se localiza principalmente en el núcleo. ANKRD11 interactúa directamente con la proteína supresora de tumores TP53, y se ha demostrado que su abundancia fluctúa durante la progresión del ciclo celular . También actúa como co-regulador. ANKRD11 interactúa con los coactivadores p160 y con varios corepresores HDAC, lo que resulta en la inhibición de la activación transcripcional dependiente de ligandos . Más recientemente, se ha demostrado que ANKRD11 regula el desarrollo neuronal dirigiendo la acetilación de las histonas y la expresión génica.

Modelo de ratón

El ortólogo de ratón Ankrd11 tiene un 79% de identidad a nivel de aminoácidos con el ANKRD11 humano. Una pantalla de mutagénesis inducida químicamente (N-etil-N-nitrosourea; ENU) generó el alelo Ankrd11Yod/+, una mutación sin sentido en un residuo altamente conservado (E2502K) . El ratón Ankrd11Yod/+ o Yoda fue descrito antes de la identificación de las mutaciones ANKRD11 en el síndrome KBG. Los ratones Yoda presentan anomalías craneofaciales que incluyen huesos nasales deformados, hocicos acortados y cráneos más anchos y son similares a las anomalías craneofaciales observadas en el síndrome KBG. Los ratones Yoda también presentan perturbaciones neuroanatómicas como neuronas mal colocadas alrededor de los ventrículos laterales y anomalías de comportamiento que son similares a las observadas en los seres humanos con el síndrome de KBG.

Manejo clínico

No hay directrices formales de manejo publicadas para el síndrome de KBG. Tras el diagnóstico inicial, se ha sugerido lo siguiente:

• Cardiología: derivación a cardiología para ecocardiograma

• Otorrinolaringología: evaluación del paladar y pruebas auditivas periódicas

  • ○ si la otitis media es recurrente, el ORL debe considerar la colocación de tubos de timpanostomía

• Oftalmología: evaluación de miopía, estrabismo y otras anomalías oculares

• Odontología: evaluación de macrodoncia, oligodoncia e hipoplasia del esmalte

• Neurología: evaluar si hay EEG anormal o convulsiones

  • ○ Las convulsiones suelen responder al tratamiento con medicación

• Endocrinología: la evidencia emergente sugiere que la hormona del crecimiento puede tener éxito en el tratamiento de la baja estatura. Remisión a endocrinología si hay problemas de pubertad

• Urología: evaluar si hay testículos no descendidos

• Nutrición: se debe consultar a los dietistas si hay problemas de alimentación

• Terapias: por retraso en el desarrollo y problemas de conducta. Intervenciones en la escuela si hay problemas de aprendizaje.

Pronóstico

Cognitivo: El síndrome KBG puede ser bastante variable en cuanto a las capacidades cognitivas de los individuos afectados. No ha habido informes de regresión. La mayoría de los niños requerirán apoyo dentro del aula, algunos necesitarán educación especial. . Completar una escuela secundaria regular sin apoyo adicional parece ser raro; sin embargo, algunos adultos reportados han completado una escuela de comercio. Más de la mitad tenían trabajo y eran autosuficientes. Algunas eran capaces de vivir de forma completamente independiente, mientras que otras necesitaban cierta ayuda en las tareas del hogar, como las económicas. Algunas mujeres afectadas han tenido hijos y los han criado con ayuda adicional de su cónyuge o de otros miembros de la familia.

Convulsiones: Muchos pacientes tienen remisión de los síntomas después de la adolescencia .

Crecimiento: La baja estatura es común aunque la evidencia emergente sugiere que la hormona del crecimiento puede ser exitosa en el tratamiento de la baja estatura .