FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacodinámica

REVEX previene o revierte los efectos de los opioides, incluyendo la depresión respiratoria, la sedación y la hipotensión. Los estudios farmacodinámicos han demostrado que REVEX tiene una mayor duración de acción que la naloxona a dosis totalmente reversibles. REVEX no tiene actividad agonista opioide.

No se conoce que REVEX produzca depresión respiratoria, efectos psicotomiméticos o constricción pupilar. No se observó ninguna actividad farmacológica cuando se administró REVEX en ausencia de agonistas opioides.

REVEX no ha demostrado producir tolerancia, dependencia física o potencial de abuso.

REVEX puede producir síntomas agudos de abstinencia en individuos dependientes de opioides.

Farmacocinética

Nalmefeno mostró una farmacocinética proporcional a la dosis tras la administración intravenosa de 0,5 mg a 2,0 mg. Los parámetros farmacocinéticos de nalmefeno tras una administración intravenosa de 1 mg en voluntarios varones adultos se enumeran en la Tabla 1.

Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos medios (CV%) de nalmefeno en varones adultos tras una dosis intravenosa de 1 mg

Parámetro	Joven, N=18	Ancianos, N=11
Edad	19-32	62-80
Cp a 5 min. (ng/mL)	3,7 (29)	5,8 (38)
Vdss (L/kg)	8,6(19)	8,6 (29)
Vc (L/kg)	3.9 (29)	2,8 (41)
AUC0-inf (ng-hr/mL)	16,6 (27)	17,3 (14)
T½ terminal (hr)	10.8 (48)	9,4 (49)
Clplasma (L/hr/kg)	0,8 (23)	0.8 (18)

Absorción

El nalmefeno fue completamente biodisponible tras la administración intramuscular o subcutánea en 12 voluntarios varones en relación con el nalmefeno intravenoso. Las biodisponibilidades relativas de las vías de administración intramuscular y subcutánea fueron del 101,5%± 8,1% (Media ± DE) y del 99,7%± 6,9%, respectivamente. El nalmefeno se administrará principalmente como un bolo intravenoso, sin embargo, el nalmefeno puede administrarse por vía intramuscular (IM) o subcutánea (SC) si no se puede establecer un acceso venoso. Aunque el tiempo hasta la concentración plasmática máxima de nalmefeno fue de 2,3 ± 1,1 horas tras la administración intramuscular y de 1,5 ± 1,2 horas tras la administración subcutánea, es probable que las concentraciones plasmáticas terapéuticas se alcancen entre 5 y 15 minutos después de una dosis de 1 mg en caso de emergencia. Debido a la variabilidad en la velocidad de absorción de la dosis IM& SC, y a la incapacidad de valorar el efecto, se debe tener mucho cuidado si se deben administrar dosis repetidas por estas vías.

Distribución

Después de una dosis parenteral de 1 mg, nalmefeno se distribuyó rápidamente. En un estudio de ocupación de receptores cerebrales, una dosis de 1 mg de nalmefeno bloqueó más del 80% de los receptores opioides cerebrales en los 5 minutos siguientes a su administración. Los volúmenes aparentes de distribución central (Vc) y en estado estacionario (Vdss) son 3,9 ± 1,1 L/kg y 8,6 ± 1,7 L/kg, respectivamente. Los estudios de ultrafiltración del nalmefeno han demostrado que el 45% (CV 4,1%) se une a las proteínas plasmáticas en un rango de concentración de 0,1 a 2µg/mL. Una determinación in vitro de la distribución del nalmefeno en la sangre humana demostró que el nalmefeno se distribuía en un 67% (CV 8,7%) en los glóbulos rojos y en un 39% (CV 6,4%) en el plasma. La relación sangre total/plasma fue de 1,3 (CV 6,6%) en el intervalo de concentración nominal en sangre total de 0,376 a 30 ng/mL.

Metabolismo

El nalmefeno se metaboliza en el hígado, principalmente por conjugación de glucurónidos, y se excreta en la orina. El nalmefeno también se metaboliza en trazas de un metabolito N-dealquilado. El glucurónido de nalmefeno es inactivo y el metabolito N-dealquilado tiene una actividad farmacológica mínima. Menos del 5% del nalmefeno se excreta en la orina sin cambios. El diecisiete por ciento (17%) de la dosis de nalmefeno se excreta en las heces. El perfil de concentración plasmática-tiempo en algunos sujetos sugiere que el nalmefeno sufre un reciclaje enterohepático.

Eliminación

Tras la administración intravenosa de 1 mg de REVEX a varones normales (de 19 a 32 años), las concentraciones plasmáticas disminuyeron biexponencialmente con una redistribución y una semivida de eliminación terminal de 41 ± 34 minutos y 10,8 ± 5,2 horas, respectivamente. El aclaramiento sistémico de nalmefeno es de 0,8 ± 0,2 L/hora/kg y el aclaramiento renal es de 0,08 ± 0,04 L/hora/kg.

Poblaciones especiales

Ancianos

Se observó una proporcionalidad de dosis en el AUC0-inf de nalmefeno tras la administración intravenosa de 0,5 a 2 mg a sujetos masculinos de edad avanzada. Tras una dosis de 1 mg de nalmefeno por vía intravenosa, no hubo diferencias significativas entre sujetos masculinos adultos jóvenes (19-32 años) y ancianos (62-80 años) con respecto al aclaramiento plasmático, el volumen de distribución en estado estacionario o la semivida. Hubo una aparente disminución relacionada con la edad en el volumen central de distribución (jóvenes: 3,9±1,1 L/kg, ancianos: 2,8 ± 1,1 L/kg) que dio lugar a una mayor concentración inicial de nalmefeno en el grupo de ancianos. Aunque las concentraciones plasmáticas iniciales de nalmefeno fueron transitoriamente mayores en los ancianos, no se prevé que esta población requiera un ajuste de la dosis. No se observaron acontecimientos adversos clínicos en los ancianos tras la dosis de 1 mg de nalmefeno por vía intravenosa.

Pacientes con insuficiencia hepática

Los sujetos con enfermedad hepática, en comparación con los controles normales emparejados, presentaron una disminución del 28,3% en el aclaramiento plasmático de nalmefeno (0,56 ± 0,21 L/hora/kg frente a 0,78 ± 0,24 L/hora/kg, respectivamente). La semivida de eliminación aumentó de 10,2 ± 2,2 horas a 11,9 ± 2,0 horas en los enfermos hepáticos. No se recomienda ningún ajuste de la dosis ya que nalmefeno se administrará como un tratamiento agudo.

Pacientes con deterioro renal

Hubo una disminución estadísticamente significativa del 27% en el aclaramiento plasmático de nalmefeno en la población con enfermedad renal terminal (ESRD) durante la interdiálisis (0.57± 0,20 L/hr/kg) y una disminución del 25% del aclaramiento plasmático en la población con ERT durante la intradiálisis (0,59 ± 0,18 L/hr/kg) en comparación con los normales (0,79± 0,24 L/hr/kg). La semivida de eliminación se prolongó en los pacientes con ERS de 10,2 ± 2,2 horas en los normales a 26,1 + 9,9 horas. (Véase POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN.)

Diferencias de género

No se han realizado suficientes estudios farmacocinéticos para hacer una declaración definitiva sobre si la farmacocinética de nalmefeno difiere entre los géneros.

Ensayos clínicos

REVEX se ha administrado para revertir los efectos de los opioides después de la anestesia general y en el tratamiento de la sobredosis. También se ha utilizado para revertir los efectos sistémicos de los opioides intratecales.

Reversión de la depresión postoperatoria por opioides

REVEX (inyección de clorhidrato de nalmefeno) (N=326) se estudió en 5 ensayos controlados en pacientes que habían recibido morfina o fentanilo de forma intraoperatoria. El criterio de eficacia principal fue la reversión de la depresión respiratoria. Una reversión positiva se definió como un aumento de la frecuencia respiratoria en 5 respiraciones por minuto y una frecuencia respiratoria mínima de 12 respiraciones por minuto. Cinco minutos después de la administración, las dosis iniciales únicas de REVEX de 0,1, 0,25, 0,5 o 1,0 µg/kg habían revertido eficazmente la depresión respiratoria de forma dependiente de la dosis. Veinte minutos después de la administración inicial, la depresión respiratoria se había revertido eficazmente en la mayoría de los pacientes que recibieron dosis acumuladas dentro del rango recomendado (0,1 a 1,0 µg/kg). Las dosis totales de REVEX superiores a 1,0 µg/kg no aumentaron la respuesta terapéutica. La administración postoperatoria de REVEX a las dosis recomendadas no impidió la respuesta analgésica a los opioides administrados posteriormente.

Reversión del efecto de los opioides administrados por vía intratecal

Se administró REVEX intravenoso a dosis de 0,5 y 1,0 µg/kg a 47 pacientes a los que se les administró morfina intratecal. Una o dos dosis de 0,5 y 1,0 µg/kg de REVEX revirtieron la depresión respiratoria en la mayoría de los pacientes. La administración de REVEX a las dosis recomendadas no impidió la respuesta analgésica a los opioides administrados posteriormente.

Manejo de la sobredosis de opioides conocida o sospechada

REVEX (N=284) a dosis de 0,5 mg a 2,0 mg se estudió en 4 ensayos de pacientes que presuntamente habían tomado una sobredosis de opioides. Las dosis de REVEX de 0,5 mg a 1,0 mg revirtieron eficazmente la depresión respiratoria en un plazo de 2 a 5 minutos en la mayoría de los pacientes en los que se confirmó posteriormente que habían sufrido una sobredosis de opiáceos. Una dosis total superior a 1,5 mg no aumentó la respuesta terapéutica.