Reacciones de Mannich asimétricas
Se ha avanzado hacia reacciones de Mannich asimétricas. Cuando se funcionaliza adecuadamente, el puente de etileno recién formado en el aducto de Mannich tiene dos centros proquirales que dan lugar a dos pares diastereoméricos de enantiómeros. La primera reacción asimétrica de Mannich con un aldehído no modificado se llevó a cabo con (S)-prolina como catalizador quiral natural.
La reacción que tiene lugar es entre un aldehído simple, como el propionaldehído, y una imina derivada de glioxilato de etilo y p-metoxianilina (PMP = parametoxfenilo) catalizada por (S)-prolina en dioxano a temperatura ambiente. El producto de la reacción es diastereoselectivo con una preferencia por la reacción syn-Mannich de 3:1 cuando el sustituyente alquilo en el aldehído es un grupo metilo o de 19:1 cuando el grupo alquilo el grupo pentilo mucho mayor. De los dos posibles aductos sintéticos (S,S) o (R,R), la reacción también es enantioselectiva con una preferencia por el aducto (S,S) con un exceso enantiomérico superior al 99%. Esta estereoselectividad se explica en el esquema siguiente.
La prolina entra en un ciclo catalítico al reaccionar con el aldehído para formar una enamina. Los dos reactantes (imina y enamina) se alinean para la reacción de Mannich con el ataque facial de Si de la imina por la cara de Si de la enamina-aldehído. El alivio de la tensión estérica dicta que el residuo de alquilo R de la enamina y el grupo de la imina son antiperiplanos en la aproximación, lo que bloquea el modo de adición syn. La enantioselectividad se controla además por el enlace de hidrógeno entre el grupo de ácido carboxílico de la prolina y la imina. El estado de transición para la adición es un anillo de nueve miembros con conformación de silla con enlaces simples y dobles parciales. El grupo prolina se convierte de nuevo en aldehído y se forma un único isómero (S,S).
Por modificación del catalizador de prolina a también es posible obtener aductos anti-Mannich.
Un grupo metilo adicional unido a la prolina fuerza una aproximación específica de la enamina y el estado de transición es ahora un anillo de 10 miembros con adición en modo anti. La diastereoselectividad es al menos anti:syn 95:5 independientemente del tamaño del grupo alquilo y se prefiere el enantiómero (S,R) con al menos un 97% de ee.