Antes del establecimiento del NMEP, el paludismo había sido endémico en gran parte de los Estados Unidos. En la década de 1930, se había concentrado en 13 estados del sureste. (Por ejemplo, en el valle del río Tennessee tenía una prevalencia de alrededor del 30% en 1933.)
Un esfuerzo nacional de erradicación de la malaria fue propuesto originalmente por Louis Laval Williams. El NMEP fue dirigido por el Centro Federal de Enfermedades Transmisibles (ahora los Centros de Control y Prevención de Enfermedades, o CDC) creado en 1946 y con sede en Atlanta, Georgia. Se trataba de una iniciativa de cooperación entre las agencias sanitarias federales, estatales y locales. El Programa había evolucionado a partir de la Oficina de Control de la Malaria en Zonas de Guerra, que se había creado en 1942 para suprimir la malaria cerca de las bases militares de Estados Unidos durante la Segunda Guerra Mundial. El primer director del CDC, Justin M. Andrews, era también el malariólogo jefe de Georgia.
La nueva agencia era una rama del Servicio de Salud Pública de Estados Unidos. Se eligió Atlanta como sede porque la malaria era endémica a nivel local. Las oficinas estaban situadas en la sexta planta del Volunteer Building en Peachtree Street. Con un presupuesto anual de alrededor de un millón de dólares, alrededor del 59% de su personal se dedicaba a la lucha contra los mosquitos y al control del hábitat. Entre sus 369 empleados, los principales trabajos del CDC en esta época eran la entomología y la ingeniería. En 1946, sólo había siete oficiales médicos de guardia y un primer organigrama estaba dibujado, de forma algo fantasiosa, con la forma de un mosquito.
Durante los primeros años del CDC, se rociaron más de 6.500.000 hogares con el insecticida DDT. El DDT se aplicó en las superficies interiores de las casas rurales o en locales enteros en los condados en los que, según los informes, el paludismo había sido frecuente en los últimos años. Además, se llevó a cabo el drenaje de los humedales, la eliminación de los criaderos de mosquitos y la fumigación con DDT (ocasionalmente desde aviones). En 1947 se registraron unos 15.000 casos de paludismo. A finales de 1949, se habían realizado más de 4.650.000 aplicaciones de pulverización domiciliaria y Estados Unidos fue declarado libre de paludismo como problema importante de salud pública. En 1950, sólo se registraron 2.000 casos. En 1951, el paludismo se consideraba totalmente eliminado del país y el CDC se retiró gradualmente de la participación activa en las fases operativas del programa, desplazando su interés a la vigilancia. En 1952, la participación del CDC en las operaciones de erradicación cesó por completo.
Un importante esfuerzo internacional en la línea del NMEP -el Programa Mundial de Erradicación de la Malaria (1955-1969), administrado por la Organización Mundial de la Salud- no tuvo éxito.