Tras la reorganización de los Estados, Shri Desai se incorporó al Gabinete de la Unión como Ministro de Comercio e Industria el 14 de noviembre de 1956. Más tarde, asumió la cartera de Finanzas el 22 de marzo de 1958.
Shri Desai llevó a la práctica lo que había profesado en materia de planificación económica y administración fiscal. Para satisfacer las necesidades de defensa y desarrollo, recaudó grandes ingresos, redujo el despilfarro y promovió la austeridad en el gasto del Gobierno en la administración. Mantuvo el déficit financiero muy bajo aplicando la disciplina financiera. Puso freno a la vida extravagante del sector privilegiado de la sociedad.
En 1963, dimitió del Gabinete de la Unión en virtud del Plan Kamraj. Shri Lal Bahadur Shastri, que sucedió a Pt. Nehru como Primer Ministro, le propuso ser Presidente de la Comisión de Reformas Administrativas para reestructurar el sistema administrativo. Su larga y variada experiencia en la vida pública le sirvió para llevar a cabo su tarea.
En 1967, Shri Desai se incorporó al gabinete de Smt. Indira Gandhi como Viceprimer Ministro y Ministro de Finanzas. En julio de 1969, Smt. Gandhi le quitó la cartera de Finanzas. Aunque Shri Desai admitió que el Primer Ministro tiene la prerrogativa de cambiar las carteras de sus colegas, sintió que su autoestima había sido dañada ya que ni siquiera la cortesía común de consultarle había sido mostrada por Smt. Por lo tanto, sintió que no tenía otra alternativa que dimitir como Viceprimer Ministro de la India.
Cuando el Partido del Congreso se dividió en 1969, Shri Desai permaneció en el Congreso de la Organización. Siguió teniendo un papel destacado en la oposición. Fue reelegido al Parlamento en 1971. En 1975, realizó un ayuno indefinido sobre la cuestión de la celebración de elecciones a la Asamblea de Gujarat, que había sido disuelta. Como resultado de su ayuno, las elecciones se celebraron en junio de 1975. El Frente Janata, formado por los cuatro partidos de la oposición y los independientes apoyados por él, consiguió la mayoría absoluta en la nueva Cámara. Tras la sentencia del Tribunal Superior de Allahabad que declaraba nula la elección de la Sra. Gandhi al Lok Sabha, Shri Desai consideró que, de acuerdo con los principios democráticos, la Sra. Gandhi debería haber presentado su dimisión.
Shri Desai fue detenido y encarcelado el 26 de junio de 1975, cuando se declaró la emergencia. Se le mantuvo en confinamiento solitario y fue liberado el 18 de enero de 1977, un poco antes de que se anunciara la decisión de celebrar elecciones a la Lok Sabha. Hizo una vigorosa campaña a lo largo y ancho del país y contribuyó en gran medida a la victoria del Partido Janata en las elecciones generales celebradas en marzo de 1977 para la sexta Lok Sabha. El propio Shri Desai fue elegido para la Lok Sabha por la circunscripción de Surat, en Gujarat. Posteriormente fue elegido por unanimidad como líder del Partido Janata en el Parlamento y prestó juramento como Primer Ministro de la India el 24 de marzo de 1977.
Sri Desai y Gujraben se casaron en 1911. De sus cinco hijos, le sobreviven una hija y un hijo.
Como Primer Ministro, Shri Desai estaba convencido de que había que ayudar al pueblo de la India a no tener miedo hasta el punto de que incluso si el más alto del país comete un error, el más humilde debería ser capaz de señalárselo. «Nadie, ni siquiera el Primer Ministro», dijo en repetidas ocasiones, «debe estar por encima de la ley del país».
Para él, la verdad era un artículo de fe y no una conveniencia. Rara vez permitió que sus principios se subordinaran a las exigencias de la situación. Incluso en las circunstancias más difíciles, mantuvo sus convicciones. Como él mismo observó, «uno debe actuar en la vida de acuerdo con la verdad y la propia fe».