Con el problema del mal uso y el abuso de los opioides en aumento, los profesionales del dolor y los legisladores están buscando estrategias para ayudar a mitigar los riesgos de los opioides. Los enfoques incluyen acuerdos de tratamiento con opioides, pruebas de drogas en orina, programas de control de prescripción, diversas herramientas validadas de evaluación de riesgos para el abuso/mal uso y la depresión respiratoria inducida por opioides (OIRD), apoyo biopsicosocial y otras estrategias.1-3 Las terapias para el dolor sin opioides deben considerarse y maximizarse antes de iniciar el tratamiento con opioides; sin embargo, en algunos casos los opioides son la opción óptima para los síndromes de dolor relacionados con el cáncer y sin cáncer.4

Además de estas estrategias para reducir una serie de riesgos asociados a los opiáceos, la literatura profesional emplea de forma omnipresente la dosis diaria equivalente de morfina (MEDD) y otros acrónimos comparables para atribuir riesgos crecientes basados en la dosis diaria total de opiáceos.1,4,5 Una de las maniobras que se suele recomendar para evitar la OIRD es la reducción de la dosis diaria de opioides medida por la DDE.6-8 Dado que la potencia, la afinidad de unión al receptor, la tolerancia física y diversos atributos farmacocinéticos difieren entre los opioides, el concepto de DDE se empleó para justificar la transición de un opioide actualmente prescrito a uno o más «equivalentes» de opioides.9 Sin embargo, la dosis diaria definida (DDD) de un opioide no presenta necesariamente los mismos efectos que la DDD de otro opioide. Esta distinción crea entonces un problema clínico cuando se considera el consumo de opioides. Svedsen et al,9 por ejemplo, realizaron un análisis comparando la DDD y el equivalente de morfina oral (OMEQ). Sin embargo, hay que señalar que, debido a las variaciones en las calculadoras de equivalencia y a las numerosas fuentes que tienen diferentes estimadores de potencia equivalente, se identificaron varias limitaciones en el concepto de OMEQ. Los autores excluyeron la metadona por completo, debido a problemas de conversión. Sin embargo, la metadona se incluye precipitadamente en toda la literatura como parte de la MEDD, y también se le ha atribuido un nivel de riesgo elevado aparte de su MEDD calculado.8 Svedsen et al determinaron que el rango de ratios equianalgésicos varía drásticamente entre ciertos opioides.9 Por ejemplo, cuando se convierte a equivalentes de morfina, la conversión de fentanilo osciló entre 68 y 150 mg, y la de buprenorfina entre 33,3 y 60 mg. Los autores demostraron varias de las preocupaciones con las variaciones en el uso de OMEQ, y plantearon la cuestión de por qué OMEQ es incluso la conversión estándar citada por la literatura médica y los médicos.

Considerando la plétora de literatura que se basa en MEDD para asignar riesgos de opioides y de salud pública, así como para estudiar diversas tendencias de prescripción de opioides, cuestionamos la validez de MEDD como un parámetro justificable en el que confiar tan fuertemente. Para ello, buscamos en la literatura el desarrollo o la validez del equivalente diario de morfina utilizando los términos de búsqueda «morphine equivalent daily dose (MEDD)», «oral morphine equivalent (OMEQ)», «equianalgesic opioid dose», y «morphine equivalents (MEQs)».

Las fuentes de información incluyeron Medline a través de PubMed, Access Medicine, CINAHL, Ovid, the National Guideline Clearing House, Google, Google Scholar, Medscape, y eMedicine. La dosis equianalgésica se definió como una dosis en la que dos opioides (en estado estacionario) proporcionaban aproximadamente el mismo alivio del dolor.10 De esta búsqueda se obtuvieron pocos datos relacionados con el concepto inicial de equivalencia diaria de morfina; sin embargo, numerosas publicaciones y estudios revelaron fallos en este estándar de medición ampliamente aceptado.

Nuckols et al realizaron un estudio en 2014, cuyo objetivo era comparar y contrastar las directrices existentes sobre el uso de opioides para el dolor crónico.11 Un total de 13 directrices se consideraron elegibles para el estudio. De las 13 guías consideradas, cuatro determinaban dosis «altas» superiores a 200 mg de MEDD. Estas afirmaciones se hicieron sobre la base de ensayos controlados aleatorios que demostraban el control del dolor conseguido con dosis más bajas y de estudios observacionales que revelaban un aumento de los acontecimientos adversos con dosis más altas. Las directrices de 2012 de la American Society of Interventional Pain Physicians recomiendan un límite de dosis de 90 mg MEDD, basándose en estudios observacionales que detectan un aumento de las sobredosis con el uso de más de 100 mg de equivalente de morfina al día. Ocho de las directrices recomendaron que dosis más altas (no especificadas) se utilizaran con precaución. Los autores también señalaron que la mayoría de las recomendaciones de las directrices se apoyan sólo en datos observacionales o en recomendaciones de expertos.9,7,12-14 Nuckols et al concluyeron que de las 13 directrices analizadas, no había consenso sobre lo que realmente constituye un «equivalente de morfina».11

Un problema importante con el concepto de MEDD es la falta de un método de conversión de opioides universalmente aceptado.15 Se realizó una encuesta en la que se pedía a farmacéuticos, médicos, enfermeros y asistentes médicos que estimaran los equivalentes diarios de morfina utilizando su referencia de elección para convertir la hidrocodona 80 mg, los parches transdérmicos de fentanilo 1.800 µg/día (equivalente a 75 µg/hora), la metadona 40 mg, la oxicodona 120 mg y la hidromorfona 48 mg. Un total de 319 encuestados que se incluyeron en el análisis final tenían una variedad de respuestas, pero lo más llamativo fueron las desviaciones estándar de fentanilo MEDD de ±124 mg MEDD y de metadona de ±166 mg MEDD. Este estudio ilustró que la utilización de varias tabletas de conversión de dosis y proporciones equianalgésicas que se han publicado podría conducir a una subdosificación dramática o a una sobredosis fatal en algunos casos. En 2014, Shaw y Fudin llevaron a cabo una encuesta en la que compararon varias herramientas de conversión de dosis de opiáceos en línea y encontraron una variación de entre el -55% y el +242% en ocho calculadoras de conversión de opiáceos.16 Las desviaciones estándar en estos dos estudios por sí solas superaron muchos de los máximos de la DPM que varios estados han empleado para activar la consulta de un experto en dolor certificado.8,17-19 Estos estudios por sí solos descalifican inequívocamente la validez de adoptar la DPM para evaluar el riesgo de cualquier manera estadística significativa. Aparte de los cálculos de la MEDD, hay varios factores que también deben tenerse en cuenta, pero que siguen siendo ignorados en gran medida. Entre ellos están los atributos específicos del paciente, como la farmacogenética, la disfunción orgánica, el control general del dolor, la tolerancia a los medicamentos, las interacciones entre medicamentos y alimentos, la edad del paciente y la superficie corporal.15 La conclusión es que, dado que los conceptos científicos de los que dependen los autores de las directrices de prescripción son defectuosos e inválidos, también lo son las propias directrices. Como resultado, planteamos que estas directrices son falsas y muy poco éticas.

Lamentablemente, las sobredosis de opiáceos pueden ocurrir en cualquier dosis, y los pacientes están en riesgo incluso con dosis bajas de opiáceos. Zedler et al desarrollaron un índice de riesgo de OIRD en la población de veteranos. Esta herramienta de riesgo validada ilustró que en las poblaciones de veteranos, incluso una equivalencia diaria de morfina de 20 mg/día equivale a un aumento de OIRD.20 El mayor riesgo de OIRD se asocia con una mayor equivalencia diaria de morfina; sin embargo, Dasgupta et al concluyeron que el riesgo de sobredosis de opioides dependiente de la dosis entre los pacientes no tenía un umbral de riesgo distinto.21

Aunque el modelo de regresión lineal multivariante validado de Zedler et al para la sobredosis de opiáceos estableció claramente riesgos elevados para los pacientes con enfermedades psiquiátricas comórbidas, disfunción de órganos finales, etc., estos elementos se ignoran de forma inherente al establecer directrices estatales y nacionales que habitualmente se basan sólo en la MEDD. Estas importantes responsabilidades comórbidas consideradas en el Índice de Riesgo de Depresión Respiratoria o Sobredosis Inducida por Opiáceos de Prescripción Grave (RIOSORD) son parámetros importantes que injustificadamente no se han tenido en cuenta.20 Además, si nos basamos sólo en la terapia farmacológica, está claro que la mayoría de las muertes relacionadas con los opiáceos son atribuibles a una combinación de opiáceos más hipnóticos sedantes y/o alcohol.21 Si aceptamos esto como un hecho, los riesgos asignados deberían basarse en una relación opiáceo:hipnótico sedante en lugar de los opiáceos solos. La dificultad aquí es que los elevados riesgos asociados a los fármacos sedantes, como el alcohol, las benzodiacepinas, las imidazopiridinas, las pirazolopirimidinas, las ciclopirrolonas, varios otros relajantes del músculo esquelético, como el carisoprodol y el meprobamato, los antidepresivos, los antipsicóticos, los anticonvulsivos, los antihistamínicos y muchos otros, tienen riesgos inherentes únicos como agentes únicos. Sin embargo, aunque muchos de estos agentes se prescriben habitualmente de forma concomitante, se ha prestado una atención mínima a sus riesgos combinados, muy probablemente debido a esta imprevisibilidad.

Como punto final, creemos que es importante abordar la utilización continuada de MEDD como variable dependiente en la investigación del dolor. Una búsqueda en PubMed de publicaciones recientes indica el uso continuado de este concepto arcaico en los estudios del dolor, tanto del cáncer como del no cáncer.22,23 A diferencia de los fanáticos que son los principales responsables de las recientes directrices y tendencias de la prescripción de opiáceos, no creemos necesariamente que los investigadores que siguen basándose en el concepto de MEDD estén actuando de forma poco sincera al hacerlo. Más bien, el uso de MEDD por parte de los investigadores sigue siendo habitual, simplemente porque hacerlo ha sido convenientemente aceptado en lugar de ser cuestionado metódicamente. Es más fácil ignorar la farmacogenómica y la terapia individualizada, y «meter en el mismo saco» a todos los opioides y pacientes basándose en el denominador de la MEDD, en lugar de comparar el impacto de una intervención en el consumo individual de opioides, como la morfina, el fentanilo y la metadona. Sin embargo, al igual que las directrices de prescripción se basan en fórmulas y pruebas defectuosas, los conceptos no válidos pueden hacer que la investigación no sea válida. Por lo tanto, nos vemos obligados a considerar si la investigación de resultados que sigue basándose en el concepto de MEDD también queda invalidada por ello. Nuestra esperanza como investigadores es que nuestros colegas reconozcan este embrollo y conviertan sus procesos de investigación de resultados de manera que produzcan resultados más válidos y significativos para los pacientes individuales, en lugar de cohortes sin sentido.

Los estudios de dosis única, la opinión de los expertos y las observaciones son en gran medida la fuente de la que se derivan las tablas equianalgésicas.10,24 Con la excepción de las conversiones de la metadona, los estudios publicados se han llevado a cabo en pacientes sin cáncer y no han tenido en cuenta la variabilidad inter e intrapaciente. Basándose en la marcada variabilidad de las conversiones de dosis de un opioide a otro, la falta de un umbral de riesgo distinto y las diversas variabilidades de los pacientes, los conceptos de MEDD y límites diarios son sumamente erróneos. Es alucinante cómo una agencia, un clínico o un legislador puede reclamar un límite diario en la equivalencia total de morfina y/o en las unidades de dosificación dispensadas, cuando obviamente no hay una forma precisa, validada o universalmente aceptada de calcular la MEDD total. Trágicamente, esto es lo que ha hecho la Guía para la Prescripción de Opioides para el Dolor Crónico de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos25 . En pocas palabras, es científica, ética y moralmente inexplicable. Por lo tanto, el defectuoso concepto de MEDD no debería utilizarse necesariamente para guiar a los clínicos a la hora de ajustar las dosis de opioides o rotar de uno a otro. En nuestra opinión, los legisladores impresionistas y los fanáticos de los opioides están basando las decisiones de política clínica en conceptos erróneos que, en última instancia, podrían afectar negativamente a los resultados positivos de los pacientes con dolor legítimo. Esperemos que los investigadores del dolor lideren el desarrollo de una revisión paradigmática muy necesaria y ética, ya que el mito del MEDD debe desaparecer.