Las meninges están compuestas por tres capas membranosas denominadas duramadre, aracnoides y piamadre. La materia aracnoidea y la piamadre están conectadas entre sí y forman las leptomeninges. Las meninges no sólo protegen el sistema nervioso central (SNC), incluidos el cerebro y la médula espinal, directamente con sus gruesas capas externas, sino también indirectamente mediante la amortiguación a través del líquido cefalorraquídeo que se encuentra en el espacio subaracnoideo. Además, un estudio anterior demostró que la extirpación de las meninges provoca una alteración del desarrollo cortical (1). Esto sugiere que las meninges tienen otras funciones además de la protección. En apoyo de esta idea, se ha informado de que las meninges modulan la generación de neuronas corticales durante el desarrollo temprano del cerebro mediante la producción de factores tróficos como el ácido retinoico (2). Por lo tanto, es probable que desempeñen papeles fundamentales en la neurogénesis cortical mediante la regulación de las células madre/progenitoras neurales (NSPC) embrionarias (3).

Además de estas funciones y efectos, cada vez hay más pruebas que demuestran que las propias meninges funcionan como un nicho de células madre. Bifari et al. informaron por primera vez de que las leptomeninges del cerebro de ratón en desarrollo expresan el marcador NSPC nestin y que las células nestin+ aisladas de las leptomeninges mostraban actividades de NSPCs, que se diferencian en neuronas in vivo e in vitro (4). Posteriormente demostramos que las leptomeninges aisladas de regiones cerebrales intactas en ratones adultos carecen de potencial de células madre (5). Estos hallazgos demostraron que las NSPCs leptomeníngeas tienen potencial para contribuir a la neurogénesis cortical durante las primeras etapas del desarrollo.

Usando ratones adultos después de un accidente cerebrovascular isquémico, demostramos previamente que las NSPCs inducidas por la isquemia nestin+ (iNSPCs) estaban presentes en las leptomeninges de las áreas isquémicas, y no se observaron en las leptomeninges de las áreas no isquémicas (5). Las células leptomeníngeas aisladas de áreas isquémicas producen grupos celulares similares a las neuroesferas que dan lugar a células neurales, incluidas las neuronas (5). Además, demostramos que las células leptomeníngeas etiquetadas de las áreas isquémicas migraban a las áreas de la corteza cerebral posteriores al accidente cerebrovascular y que se diferenciaban en células neuronales inmaduras de tipo doble cortinilla (DCX)+ (6). Estos hallazgos indican que en condiciones patológicas, como después de un ictus isquémico, las iNSPCs leptomeníngeas pueden contribuir a la reparación del cerebro a través de la neurogénesis cortical.

Las leptomeníngeas son histológicamente continuas con el parénquima cortical a lo largo de los vasos sanguíneos y se encuentran en un nicho perivascular como pericitos vasculares (7). Demostramos que las células leptomeníngeas nestin+ se extienden en el parénquima cortical, se localizan cerca de las células endoteliales CD31+ y expresan los marcadores pericíticos como PDGFRβ y NG2 (5). Aunque las funciones de los pericitos siguen sin estar claras, está bien documentado que los pericitos de varios órganos, incluido el SNC, tienen una actividad de células madre multipotentes (8). Sin embargo, utilizando ratones en diferentes etapas de desarrollo, incluyendo la embrionaria, la postnatal y la adulta, hemos demostrado recientemente que los pericitos cerebrales disminuyen gradualmente su actividad de tallo durante el período postnatal y la pierden en la edad adulta (9). Por lo tanto, es probable que los pericitos cerebrales adultos tengan las características de las células somáticas y no las de las células madre comprometidas con el tejido. Sin embargo, se ha informado de que la reprogramación hace que los pericitos cerebrales adultos se conviertan en linajes no pericíticos, como los linajes neuronales (10). En apoyo de esta noción, demostramos que los pericitos cerebrales adultos, que no poseen actividad de células madre en condiciones normales, readquirieron la condición de madre en respuesta a la isquemia, presumiblemente a través de la reprogramación celular por transición mesenquimal-epitelial (11,12). También demostramos que las células PDGFRβ+ aisladas de áreas isquémicas, incluyendo las leptomeninges, tienen una actividad de células madre multipotentes que dan lugar a células neuronales (11,12). Por lo tanto, propusimos que los pericitos cerebrales localizados a lo largo de las leptomeninges hasta el parénquima cortical son probablemente el origen de las células madre leptomeníngeas.

Muy recientemente, Bifari et al. informaron de que las leptomeninges en el cerebro neonatal albergan células radiales similares a las glías que se asemejan a las NSPC en la zona subventricular (13). Además, demostraron que los progenitores neuronales similares a la glía radial leptomeníngea migran desde las leptomeninges a la corteza y se diferencian en neuronas corticales funcionalmente integradas. Estos resultados son coherentes con los de nuestro informe anterior, que demostró que las neuronas corticales se originan en parte a partir de las NSPC leptomeníngeas (6). Sin embargo, los progenitores neuronales radiales leptomeníngeos son probablemente progenitores neuronales más que NSPCs porque se diferencian en linajes neuronales que expresan HuC/D, DCX, NeuN y Stab2, pero no en linajes de astrocitos y oligodendrocitos. Además, utilizando el mapeo genético con PDGFRβ a través del sistema Cre-loxP, una técnica para etiquetar selectivamente las células leptomeníngeas, y la transcriptómica de una sola célula, Bifari et al. concluyeron que las neuronas corticales se derivan en parte de los progenitores neuronales similares a la glía radial PDGFRβ+ en las leptomenínges (13). Cabe destacar que, utilizando la transcriptómica de una sola célula, también demostraron que las células PDGFRβ+ leptomeníngeas generan varios tipos de grupos que mostraban características de linajes pericíticos/fibroblásticos, endoteliales y microgliales, además de linajes similares a la glía radial. Sin embargo, recientemente demostramos que los pericitos PDGFRβ+ aislados de zonas posteriores a un accidente cerebrovascular, incluidas las leptomeninges, mostraban una actividad de células madre multipotentes y que daban lugar no sólo a linajes neuronales (por ejemplo, neuronas) sino también vasculares (por ejemplo, células endoteliales y microglía) (11,12). Por lo tanto, es posible que estos diversos fenotipos exhibidos por las células leptomeníngeas PDGFRβ+ se deban a su multipotencia original. Anteriormente, también demostramos que las iNSPCs nestin+/NG2+/PDGFRβ+ de áreas isquémicas, incluyendo las leptomeninges, que probablemente se originaron a partir de pericitos multipotentes cerebrales, expresaban un marcador mesenquimal vimentina (5,6). Sin embargo, la vimentina también se expresa en las células radiales tipo glía (14). Aunque las relaciones entre los pericitos, la glía y las NSPC siguen sin estar claras (15), Birbrair et al. dividieron los pericitos multipotentes en dos subtipos (pericitos de tipo 1 y de tipo 2). Además, demostraron que los pericitos de tipo 2 nestin+/NG2+/PDGFRβ+ tienen el potencial de diferenciarse en linajes neurales (16). Resulta interesante que los pericitos de tipo 2 tienen rasgos que se asemejan a los progenitores neurales que presentan propiedades de la NG2-glía (17). Por lo tanto, es posible que nos limitemos a observar subconjuntos de las mismas células leptomeníngeas PDGFRβ+ durante diferentes etapas (por ejemplo, neonatal frente a adulto) y/o en diferentes condiciones (por ejemplo, normal frente a patológico).

Los rasgos precisos de las células leptomeníngeas PDGFRβ+ deben aclararse en investigaciones posteriores. Sin embargo, cada vez hay más pruebas que demuestran que las leptomeninges que cubren todo el SNC, incluido el cerebro (4-6,13,18,19) y la médula espinal (20), albergan poblaciones similares a las células madre que se diferencian en células neuronales. Las células madre/progenitoras leptomeníngeas se han observado no sólo durante el desarrollo temprano en condiciones normales (4,13,18), sino también durante la edad adulta en condiciones patológicas (5,6,19,20). Por lo tanto, las leptomeninges deberían convertirse en un nuevo objetivo para tratar los trastornos y enfermedades del desarrollo del SNC.