Anne White
El antagonista del PDGFRα olaratumab (Lartruvo) será retirado del mercado para el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejidos blandos (STB) avanzado debido a los decepcionantes resultados del ensayo de fase III ANNOUNCE, según Eli Lilly and Company.1
La combinación de olaratumab más doxorrubicina no alcanzó el objetivo principal de supervivencia global (SG) en el ensayo. El tratamiento no pudo confirmar un beneficio clínico en comparación con la doxorrubicina estándar en pacientes con STB avanzado o metastásico.2 El criterio de valoración de la SG tampoco se medió en la subpoblación del leiomiosarcoma. Los hallazgos del ensayo ANNOUNCE (NCT02451943) se presentarán en la Reunión Anual de la ASCO de 2019 y se publicarán en una revista de próxima aparición.
Además, Lilly está en pleno proceso de establecer un programa de acceso para los pacientes que puedan continuar el tratamiento con olaratumab con una interrupción limitada tras su retirada del mercado. Los pacientes que están actualmente en tratamiento con olaratumab, previa consulta con sus médicos sobre los riesgos asociados al agente, podrían continuar la terapia con sujeción a las leyes y reglamentos locales. No se permitirá que nuevos pacientes se sometan a tratamiento con olaratumab fuera de los ensayos clínicos en curso.
En las próximas semanas se difundirá más información sobre el programa a los profesionales sanitarios.
«Lilly quiere asegurarse de que los pacientes y los médicos se sientan apoyados durante este importante momento», dijo Anne White, presidenta de Lilly Oncología, en un comunicado de prensa. «El sarcoma de tejidos blandos avanzado es un cáncer raro y difícil de tratar. El establecimiento de este programa dará a los pacientes que están tomando actualmente Lartruvo la oportunidad de continuar con su programa de tratamiento sin interrupciones.»
El anuncio se produce tras una declaración de enero de 2019 de la FDA, en la que la agencia recomendaba que no se tratara a nuevos pacientes con STB avanzado con la combinación de olaratumab más doxorrubicina.3
Además, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) emitió una recomendación similar basada en los resultados negativos del ensayo confirmatorio, afirmando que la combinación de olaratumab y doxorrubicina no debería administrarse en ningún paciente nuevo con STB avanzado.4
Tanto la FDA como la EMA hicieron declaraciones en las que recomendaban que los pacientes que actualmente reciben olaratumab pueden seguir recibiendo el tratamiento si parecen estar beneficiándose de él. Aproximadamente 1.100 pacientes de la Unión Europea reciben actualmente tratamiento con olaratumab.
Los resultados de ANNOUNCE, que fue el ensayo de confirmación para la aprobación de olaratumab por parte de la FDA en este entorno, demostraron que no había diferencias en la SG entre los dos brazos. La mediana de la SG fue de 20,4 meses con olaratumab/doxorrubicina y de 19,7 meses con doxorrubicina (HR, 1,05). En la subpoblación de leiomiosarcoma, la mediana de la SG fue de 21,6 meses y 21,9 meses para olaratumab/doxorrubicina y doxorrubicina, respectivamente.
Además, la mediana de la SLP con olaratumab/doxorrubicina fue de 5,4 meses y de 6,8 meses con doxorrubicina sola (HR, 1,23). En cuanto a la seguridad, olaratumab se toleró bien y no se notificaron nuevas señales de seguridad.
El ensayo doble ciego ANNOUNCE aleatorizó a aproximadamente 460 pacientes para que recibieran olaratumab en combinación con doxorrubicina, seguido de olaratumab solo, en comparación con doxorrubicina más placebo seguido de placebo en pacientes con STB avanzado o metastásico. Olaratumab se administró en una dosis de carga de 20 mg/kg en los días 1 y 8 del ciclo 1 y de 15 mg/kg en los días 1 y 8 de todos los ciclos posteriores, en combinación con doxorrubicina a 75 mg/m2 administrada el día 1 de cada ciclo. El placebo se administró en combinación con doxorrubicina durante 8 ciclos, mientras que olaratumab se continuó como agente único hasta la progresión de la enfermedad.
Para poder participar en el estudio, los pacientes debían tener un STB localmente avanzado, irresecable o metastásico no susceptible de tratamiento curativo y podían haber recibido cualquier número de terapias previas, siempre que no hubieran recibido previamente una antraciclina. Los criterios de valoración secundarios del estudio fueron la seguridad, la SLP, la tasa de respuesta objetiva (TRO) y los resultados comunicados por los pacientes.
En noviembre de 2016, la Comisión Europea aprobó olaratumab en combinación con doxorrubicina para el tratamiento de pacientes con STB avanzado que no son elegibles para radioterapia o cirugía; esto estaba supeditado a los resultados de un ensayo de confirmación. La FDA aprobó olaratumab para la misma indicación en octubre de 2016.
Esta aprobación se basó en los datos del estudio JGDG de fase II, que demostró una reducción del 48% del riesgo de muerte con olaratumab y doxorrubicina frente a la doxorrubicina sola (HR, 0,52; IC del 95%, 0,34-0,79,P<.05).3 En el ensayo estadounidense aleatorizado de 133 pacientes, la mediana de la SG en la población con intención de tratar (n = 129) fue de 26,5 meses con olaratumab/doxorrubicina frente a 14,7 meses con doxorrubicina sola.
De los inscritos, 129 recibieron al menos una dosis de tratamiento (64, olaratumab/doxorrubicina; 65, doxorrubicina).
Las características de los pacientes estaban bien equilibradas entre los brazos. La mediana de edad de los pacientes del brazo de combinación fue de 58,5 años, y la mayoría tenía un estado de rendimiento ECOG de 0 a 1 (94%). Además, el 88% de los pacientes eran positivos para PDGFRα. El 36% y el 40% de los pacientes tenían leiomiosarcoma, en los brazos de combinación y monoterapia, respectivamente. Otras histologías comunes en los brazos de olaratumab y de control, respectivamente, fueron el sarcoma pleomórfico indiferenciado (15% frente al 21%, respectivamente) y el liposarcoma (12% frente al 22%).
Los resultados adicionales mostraron que, mediante una revisión ciega independiente, la mediana de la SLP fue de 8,2 meses frente a 4,4 meses para olaratumab/doxorrubicina y doxorrubicina sola, respectivamente (HR, 0,67; IC del 95%, 040-1,12; P= .1208). Según la evaluación de los investigadores, la mediana de la SLP fue de 6,6 meses con olaratumab más doxorrubicina frente a 4,1 meses con doxorrubicina sola (CRI, 0,67; IC del 95%, 0,44-1,02; P= .0615).
Según la evaluación independiente, hubo una ORR del 18,2% en el brazo de la combinación frente al 7,5% en el brazo de la doxorrubicina. La tasa de respuesta completa (RC) a la combinación de olaratumab fue del 4,5% y la tasa de respuesta parcial fue del 13,6%; la tasa de RC fue del 1,5% en el brazo de doxorrubicina.
En cuanto a la seguridad, los acontecimientos adversos (EA) de todos los grados notificados con más frecuencia en el grupo de olaratumab frente al de quimioterapia, respectivamente, fueron náuseas (73% frente a 52%), fatiga (69% frente a 69%), dolor musculoesquelético (64% frente a 25%), mucositis (53% frente a 35%), vómitos (45% frente a 19%), diarrea (34% frente a 23%) y dolor de cabeza (20% frente a 9%). Los EA hematológicos de todo tipo más frecuentes fueron linfopenia (77% frente a 73%), neutropenia (65% frente a 63%), trombocitopenia (63% frente a 44%) e hiperglucemia (52% frente a 28%). La neutropenia febril fue experimentada por el 13% de los pacientes tratados con olaratumab frente al 12% de los del grupo de doxorrubicina sola.
Sin embargo, olaratumab se está evaluando actualmente en el ensayo internacional en curso, doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado de fase II ANNOUNCE 2 en combinación con gemcitabina y docetaxel en pacientes con STB avanzado (NCT02659020).
- Lilly establecerá un programa de acceso para los pacientes mientras se prepara para retirar Lartruvo del mercado mundial. Eli Lilly and Company. Publicado el 25 de abril de 2019. https://bit.ly/2Dzd6ih. Consultado el 25 de abril de 2019.
- Lilly informa de los resultados del estudio de fase 3 sobre sarcoma de tejidos blandos de LARTRUVO. Eli Lilly and Company. Publicado el 18 de enero de 2019. https://bit.ly/2RXHz1W?rel=0″ . Consultado el 18 de enero de 2019.
- La FDA concede la aprobación acelerada a un nuevo tratamiento para el sarcoma de tejidos blandos avanzado. FDA. Publicado el 19 de octubre de 2016. Actualizado el 24 de enero de 2019. https://bit.ly/2CO8eVd. Consultado el 24 de enero de 2019.
- Ningún nuevo paciente debe iniciar el tratamiento con Lartruvo después de que un estudio demuestre que el medicamento contra el cáncer no prolonga la vida. Agencia Europea del Medicamento. Publicado el 23 de enero de 2019. https://bit.ly/2sIbrkP. Consultado el 24 de enero de 2019.
- Tap WD, Jones RL, Van Tine BA, et al. Olaratumab y doxorrubicina frente a doxorrubicina sola para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos: un ensayo abierto de fase 1b y aleatorizado de fase 2.Lancet. 2016;388(10043):488-497.