Los nativos americanos de Estados Unidos se encontraban entre los principales beneficiarios de la Oficina de Oportunidades Económicas cuando se creó. R. Sargent Shriver, entonces director de la OEO, se puso en contacto con el Dr. James Wilson en 1964 y le preguntó si quería dirigir un departamento que se concentrara exclusivamente en la pobreza dentro del País Indio. El Dr. Wilson aceptó y, tras asumir el cargo, comenzó a actuar como un «pequeño activista de la ‘a’ y un «gran manipulador de la ‘M'» para «manipular el sistema» de los tratos del gobierno federal con los nativos americanos para que los indios acabaran ganando más poder político. La OEO se enorgullecía de su flexibilidad y creatividad y permitía a las tribus nativas americanas recibir financiación directa. La institución clave de la OEO era el programa de acción comunitaria (CAP), dotado de la inusualmente enérgica declaración de la misión del Congreso de «un programa que moviliza y utiliza recursos… en un ataque a la pobreza». Una lealtad no oficial con el Congreso Nacional de Indios Americanos dio a la OEO una influencia política que ayudó a aprobar los CAP, a pesar de su amarga relación con la Oficina de Asuntos Indios. Los CAP tribales dedicaron la mayor cantidad de fondos a Head Start para preescolares y a la mejora del hogar. Otras áreas en las que se hizo hincapié fueron el desarrollo educativo, los servicios legales, los centros de salud y el desarrollo económico.
Uno de los mayores logros del esfuerzo indio de la OEO tuvo lugar en el país navajo. La Escuela de Demostración Rough Rock surgió de la voluntad de la comunidad de dar a sus hijos una educación que respetara e integrara la cultura navajo y preparara a los jóvenes para el trato con la sociedad mayoritaria. La escuela fue dirigida por navajos y se convirtió en la primera escuela totalmente controlada por nativos americanos desde que el gobierno federal se hizo cargo de las escuelas de las Cinco Tribus Civilizadas del Territorio Indio (actual Oklahoma) a finales del siglo XIX. El éxito de Rough Rock condujo directamente a la creación del Navajo Community College (ahora Diné College), el primer colegio tribal moderno, y a un movimiento que con el tiempo se expandió a más de treinta instituciones de educación superior.
Los proyectos de la OEO inyectaron confianza y determinación al país indio y aportaron muchos beneficios, pero los dones generalizados de liderazgo y control tribal resultaron igualmente duraderos. Aunque se encontraron muchos problemas en el camino, más de mil indígenas, que nunca antes habían tenido la oportunidad de asumir responsabilidades importantes, tomaron las riendas de los proyectos de la OEO y luego pasaron a ocupar puestos de liderazgo en los consejos tribales, en las organizaciones indígenas nacionales y regionales y en las oficinas federales y estatales. Por fin se había dado a los nativos americanos el poder de triunfar o fracasar.
Aunque la Oficina de Oportunidades Económicas fue abolida en 1981, sus efectos se siguen sintiendo hoy en día. Sus programas se han reducido o se han dispersado entre otras agencias federales, especialmente el Departamento de Salud y Servicios Humanos. Muchos estados han adoptado una OEO que sirve para aumentar la autosuficiencia de sus ciudadanos, fortalecer sus comunidades y eliminar las causas y los síntomas de la pobreza.