FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de pimavanserina en el tratamiento de las alucinaciones y delirios asociados a la psicosis de la enfermedad de Parkinson no está claro. Sin embargo, el efecto de pimavanserina podría estar mediado por una combinación de actividad agonista y antagonista inversa en los receptores de serotonina 5-HT2A y, en menor medida, en los receptores de serotonina 5-HT2C.

Farmacodinámica

In vitro, pimavanserina actúa como agonista inverso y antagonista en los receptores de serotonina 5-HT2A con alta afinidad de unión (valor Ki 0,087 nM) y en los receptores de serotonina 5-HT2C con menor afinidad de unión (valor Ki 0,44 nM). La pimavanserina muestra una baja unión a los receptores sigma 1 (valor Ki 120 nM) y no tiene afinidad apreciable (valor Ki >300 nM), a los receptores de serotonina 5-HT2B, dopaminérgicos (incluyendo D2), muscarínicos, histaminérgicos o adrenérgicos, o a los canales de calcio.

Electrofisiología cardiaca

Se evaluó el efecto de NUPLAZID sobre el intervalo QTc en un estudio aleatorizado de doble ciego, controlado positivamente, de dosis múltiples y a fondo del QTc en 252 sujetos sanos. Un análisis de la tendencia central de los datos del QTc en estado estacionario demostró que el cambio medio máximo con respecto a la línea de base (límite superior del IC del 90% de dos lados) fue de 13,5 (16,6) mseg con una dosis del doble de la dosis terapéutica. Un análisis farmacocinético/farmacodinámico con NUPLAZID sugirió una prolongación del intervalo QTc dependiente de la concentración en el rango terapéutico.

En los estudios de eficacia de 6 semanas, controlados con placebo, se observaron aumentos medios del intervalo QTc de ~5-8 mseg en pacientes que recibieron dosis de una vez al día de NUPLAZID 34 mg. Estos datos son coherentes con el perfil observado en un estudio exhaustivo del QT en sujetos sanos. Se observaron valores esporádicos de QTcF ≥500 mseg y cambios respecto a los valores basales ≥60 mseg en sujetos tratados con NUPLAZID 34 mg; aunque la incidencia fue generalmente similar para los grupos de NUPLAZID y placebo. No se notificaron casos de torsade de pointes ni hubo diferencias con respecto al placebo en la incidencia de otras reacciones adversas asociadas a la repolarización ventricular retardada en los estudios de NUPLAZID, incluidos los pacientes con alucinaciones y delirios asociados a la PDP.

Farmacocinética

Pimavanserina demuestra una farmacocinética proporcional a la dosis tras dosis orales únicas de 17 a 255 mg (de 0,5 a 7,5 veces la dosis recomendada). La farmacocinética de pimavanserina es similar tanto en la población del estudio como en los sujetos sanos. Las semividas plasmáticas medias de pimavanserina y del metabolito activo (metabolito N-desmetilado) son de aproximadamente 57 horas y 200 horas, respectivamente.

Absorción

La mediana de la Tmáx de pimavanserina fue de 6 (rango 4-24) horas y en general no se vio afectada por la dosis. La biodisponibilidad del comprimido oral de pimavanserina y de la solución de pimavanserina fue esencialmente idéntica. La formación del principal metabolito circulante N-desmetilado AC-279 (activo) a partir de pimavanserina se produce con una mediana de Tmáx de 6 horas.

La administración de una cápsula de 34 mg una vez al día da lugar a concentraciones de pimavanserina en plasma que son similares a la exposición con dos comprimidos de 17 mg una vez al día.

Efecto de los alimentos

La ingestión de una comida rica en grasas no tuvo un efecto significativo sobre la tasa (Cmáx) y la extensión (AUC) de la exposición a pimavanserina. La Cmáx disminuyó aproximadamente un 9%, mientras que el AUC aumentó aproximadamente un 8% con una comida rica en grasas.

Distribución

La pimavanserina está altamente ligada a las proteínas (~95%) en el plasma humano. La unión a proteínas pareció ser independiente de la dosis y no cambió significativamente a lo largo del tiempo de dosificación desde el día 1 hasta el día 14. Tras la administración de una dosis única de NUPLAZID (34 mg), el volumen de distribución aparente medio (DE) fue de 2173 (307) L.

Eliminación

Metabolismo

Pimavanserina se metaboliza predominantemente por CYP3A4 y CYP3A5 y en menor medida por CYP2J2, CYP2D6 y varias otras enzimas CYP y FMO. El CYP3A4 es el principal enzima responsable de la formación de su principal metabolito activo (AC-279). La pimavanserina no causa una inhibición o inducción del CYP3A4 clínicamente significativa. En base a los datos in vitro, pimavanserina no es un inhibidor irreversible de ninguna de las principales enzimas CYP hepáticas e intestinales humanas implicadas en el metabolismo del medicamento (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4).

En base a los estudios in vitro, los transportadores no desempeñan un papel significativo en la disposición de pimavanserina.

El AC-279 no es un inhibidor reversible o irreversible (dependiente del metabolismo) de ninguna de las principales enzimas CYP humanas hepáticas e intestinales implicadas en el metabolismo del medicamento (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4). El AC-279 no causa una inducción clínicamente significativa del CYP3A y no se prevé que cause la inducción de ninguna otra enzima del CYP implicada en el metabolismo del fármaco.

Excreción

Aproximadamente el 0,55% de la dosis oral de 34 mg de 14C-pimavanserina se eliminó como fármaco inalterado en la orina y el 1,53% se eliminó en las heces después de 10 días.

Menos del 1% de la dosis administrada de pimavanserina y de su metabolito activo AC-279 se recuperó en la orina.

Poblaciones específicas

El análisis PK de la población indicó que la edad, el sexo, la etnia y el peso no tienen un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de pimavanserina. Además, el análisis indicó que la exposición de pimavanserina en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada fue similar a la exposición en pacientes con función renal normal.

Los efectos de otros factores intrínsecos sobre la farmacocinética de pimavanserina se muestran en la Figura 1 .

Figura 1 : Efectos de los factores intrínsecos sobre la farmacocinética de pimavanserina

*Menos del 10% de la dosis administrada de NUPLAZID se recuperó en el dializado.

Estudios de interacción con otros medicamentos

Inhibidor de CYP3A4

Cetoconazol, un fuerte inhibidor de CYP3A4, aumentó la Cmáx de pimavanserina en 1,5 veces y el AUC en 3 veces. La modelización y simulación de la PK poblacional muestran que la exposición en estado estacionario (Cmáx,ss y AUCtau) para 10 mg de pimavanserina con ketoconazol es similar a la exposición para 34 mg de pimavanserina sola.

Inductor del CYP3A4: En un estudio clínico en el que se administraron dosis únicas de 34 mg de pimavanserina los días 1 y 22, y 600 mg de rifampicina, un fuerte inductor del CYP3A4, diariamente los días 15 a 21, la Cmáx y el AUC de pimavanserina disminuyeron un 71% y un 91%, respectivamente, en comparación con las concentraciones plasmáticas previas a la rifampicina. En una simulación con un inductor moderado del CYP3A4 (efavirenz), los modelos farmacocinéticos basados en la fisiología (PBPK) predijeron que la Cmáx,ss y el AUCtau de pimavanserina en estado estable disminuyeron aproximadamente un 60% y un 70%, respectivamente.

No hay efecto de pimavanserina sobre la farmacocinética de midazolam, un sustrato del CYP3A4, o de carbidopa/levodopa, como se muestra en la figura 2.

Figura 2 : Efectos de pimavanserina en la farmacocinética de otros medicamentos

Toxicología Y/O Farmacología Animal

Se observó fosfolipidosis (macrófagos espumosos y/o vacuolación citoplasmática) en múltiples tejidos y órganos de ratones ratas y monos tras la administración oral diaria de pimavanserina. La aparición de la fosfolipidosis dependió tanto de la dosis como de la duración. Los órganos más afectados fueron los pulmones y los riñones. En las ratas, la fosfolipidosis difusa se asoció con un aumento del peso de los pulmones y los riñones, signos clínicos relacionados con la respiración, como estertores, respiración dificultosa y jadeos, degeneración tubular renal y, en algunos animales, inflamación crónica focal/multifocal en los pulmones a exposiciones ≥10 veces superiores a las de la dosis máxima recomendada para los seres humanos (MRHD) de 34 mg/día basada en el AUC. La fosfolipidosis causó mortalidad en ratas a exposiciones ≥16 veces la MRHD de 34 mg/día basada en el AUC. La inflamación crónica en los pulmones de las ratas se caracterizó por una fibroplasia focal positiva de colágeno, de mínima a leve, como lo demuestra la tinción especializada. La inflamación crónica de los pulmones no se observó en los monos tratados durante 12 meses (exposiciones 9 veces la MRHD). Sobre la base de las exposiciones al nivel sin efecto observado (NOEL) estimado para la inflamación pulmonar crónica en ratas, existe un margen de seguridad de 5 a 9 veces después de 6 meses de tratamiento y un margen de seguridad de 2 a 4 veces después de 24 meses de tratamiento (de por vida) en comparación con la exposición al MRHD. La relevancia de estos resultados para el riesgo humano no está clara.

Estudios clínicos

La eficacia de NUPLAZID 34 mg como tratamiento de las alucinaciones y delirios asociados a la psicosis de la enfermedad de Parkinson se demostró en un estudio de 6 semanas, aleatorizado, controlado con placebo y con grupos paralelos. En este estudio ambulatorio, 199 pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 a NUPLAZID 34 mg o a placebo una vez al día. Los pacientes del estudio (hombres o mujeres y de 40 años o más) tenían un diagnóstico de enfermedad de Parkinson (EP) establecido al menos un año antes de la entrada al estudio y tenían síntomas psicóticos (alucinaciones y/o delirios) que comenzaron después del diagnóstico de EP y que eran lo suficientemente graves y frecuentes como para justificar el tratamiento con un antipsicótico. Al entrar, los pacientes debían tener una puntuación ≥21 en el Mini-Mental State Examination (MMSE) y ser capaces de autoinformar de los síntomas. La mayoría de los pacientes tomaban medicación para la EP en el momento de la entrada; se requería que esta medicación se mantuviera estable durante al menos 30 días antes del inicio del estudio y durante todo el período de estudio.

Se utilizó la Escala de Evaluación de Síntomas Positivos adaptada a la EP (SAPS-PD) para evaluar la eficacia de NUPLAZID 34 mg. La SAPS-PD es una escala de 9 ítems adaptada para la EP de los dominios de Alucinaciones y Delirios de la SAPS. Cada ítem se puntúa en una escala de 0 a 5, siendo 0 ningún síntoma y 5 síntomas graves y frecuentes. Por lo tanto, la puntuación total de la SAPS-PD puede oscilar entre 0 y 45, y las puntuaciones más altas reflejan una mayor gravedad de la enfermedad. Un cambio negativo en la puntuación indica una mejora. La eficacia primaria se evaluó basándose en el cambio desde el inicio hasta la semana 6 en la puntuación total del SAPS-PD.

Como se muestra en la Tabla 3, la Figura 3 y la Figura 4, NUPLAZID 34 mg (n=95) fue significativamente superior a placebo (n=90) en la disminución de la frecuencia y/o la gravedad de las alucinaciones y los delirios en pacientes con PDP, medidos por calificadores centrales, independientes y cegados utilizando la escala SAPS-PD. Se observó un efecto en los componentes de alucinaciones y delirios de la SAPS-PD.

Tabla 3 : Resultado del análisis de eficacia primario basado en el SAPS-PD (N=185)

Punto final	Grupo de tratamiento	Puntuación media inicial (SD)	Cambio medio del LS con respecto al inicial (SE)	Diferencia restada* (95%).Diferencia restada* (IC 95%)
SAPS-PD	NUPLAZID	15.9 (6,12)	-5,79 (0,66)	-3,06† (-4,91, -1,20)
	Placebo	14.7 (5,55)	-2,73 (0,67)	—
SAPS-PD Alucinaciones‡	NUPLAZID	11.1 (4,58)	-3,81 (0,46)	-2,01 (-3,29, -0,72)
	Placebo	10,0 (3.80)	-1,80 (0,46)	—
SAPS-PD Delusions‡	NUPLAZID	4,8 (3.59)	-1,95 (0,32)	-0,94 (-1,83, -0,04)
	Placebo	4,8 (3,82)	-1,01 (0.32)	—
SD: desviación estándar; SE: error estándar; LS Mean: media por mínimos cuadrados; CI: intervalo de confianza. *Diferencia (fármaco menos placebo) en el cambio de la media por mínimos cuadrados desde el inicio. † Estadísticamente superior a placebo. ‡Análisis de apoyo.

El efecto de NUPLAZID sobre el SAPS-PD mejoró a lo largo del período de ensayo de seis semanas, como se muestra en la Figura 3.

Figura 3 : Cambio de SAPS-PD desde el inicio hasta las 6 semanas de tratamiento total del estudio

Figura 4 : Proporción de pacientes con mejora de la puntuación SAPS-PD al final de la sexta semana (N=185)

Función motora en pacientes con alucinaciones y delirios asociados a la psicosis de la enfermedad de Parkinson

NUPLAZID 34 mg no mostró un efecto comparado con el placebo sobre la función motora, según se midió utilizando la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson Partes II y III (UPDRS Partes II+III) (Figura 5). Un cambio negativo en la puntuación indica una mejora. La UPDRS Partes II+III fue utilizada para evaluar el estado de la enfermedad de Parkinson del paciente durante el período de tratamiento doble ciego de 6 semanas. La puntuación de la UPDRS se calculó como la suma de los 40 ítems de las actividades de la vida diaria y el examen motor, con un rango de 0 a 160.

Figura 5 : Cambio de la función motora desde el inicio hasta la semana 6 en la UPDRS Partes II+III (LSM – SE)