Después de comenzar su carrera en 2001, Mills pasó a trabajar con varias empresas de moda, sobre todo con Wilhelmina Models, con la que comenzó su vida de modelo. En 2004, Mills debutó como modelo de pasarela para las colecciones de otoño de Gucci e Yves Saint Laurent en Milán y París. A principios de 2005, firmó un contrato con Dolce & Gabbana.

Ha sido un fijo en los desfiles de Dolce & Gabbana, Versace y Michael Kors durante muchas temporadas. En 2009, Mills apareció en la campaña de la fragancia Dolce & Gabbana Anthology desnuda con una serie de otros modelos establecidos como Claudia Schiffer, Naomi Campbell y Tyson Ballou.

En 2010, apareció en Sexo en Nueva York 2 junto al personaje de Kim Cattrall, Samantha Jones. Mills se convirtió en una de las modelos que protagonizaron la campaña del «nuevo look» de Lacoste en enero de 2011, un concepto publicitario diferente bajo el nuevo eslogan, «Unconventional Chic». Los anuncios fueron rodados por Mert y Marcus, mostrando a los modelos con los icónicos polos blancos de Lacoste llevados sobre elegantes trajes de noche negros.

En 2011 y 2012, Mills apareció en la sitcom de la CBS 2 Broke Girls, interpretando el papel de Robbie, el novio de Max (Kat Dennings). También hizo un cameo en el video de Taylor Swift de 2012 para «We Are Never Ever Getting Back Together» como su antiguo interés amoroso.

En 2012, Mills fue clasificado como el número tres en «The Money Guys» por Models.com En el ranking de 2013, fue clasificado como el número cinco.

En 2012, Mills protagonizó Candyland, un cortometraje escrito y dirigido por Jouri Smit. El filme es una película artística de 19 minutos que muestra, con un efecto devastador, hasta qué punto el abuso de medicamentos con receta ha alcanzado niveles epidémicos. La película es muda, pero muda en el sentido de que, aunque se oyen los ruidos ambientales, no se oyen las voces.

En 2013, Mills protagonizó WRACKED, un cortometraje dirigido por Victoria Mahoney, que también escribió y coprodujo. Mills interpreta a Sean, que vuelve a casa tras cumplir una condena de cinco años de prisión y debe enfrentarse a «los restos de una vida interrumpida.» Por este papel, Mills ganó el premio al mejor actor en el Golden Egg Film Festival de 2013. La película también fue nominada al mejor cortometraje y al mejor actor de reparto (Beau Knapp).

Mills fue uno de los rostros del número de septiembre de 2015 de Details, para ser modelo de portada junto a otros treinta modelos masculinos de primera fila, que fue fotografiado por Mark Seliger.

En 2018, Mills protagonizó The Brave como el sargento Joseph «McG» McGuire, junto a Mike Vogel y Anne Heche. Interpretó a un médico de combate que trabaja dentro de un grupo de élite de oficiales de inteligencia del ejército.

En 2019, Mills protagonizó El enemigo interior como el agente especial Jason Bragg, junto a Jennifer Carpenter y Morris Chestnut.

En 2020, Mills se unió al reparto de El halcón y el soldado de invierno.