FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción: El nimodipino es un bloqueador de los canales de calcio. Los procesos contráctiles de las células musculares lisas dependen de los iones de calcio, que entran en estas células durante la despolarización como corrientes transmembrana iónicas lentas. El nimodipino inhibe la transferencia de iones de calcio a estas células y, por tanto, inhibe las contracciones del músculo liso vascular. En experimentos con animales, el nimodipino tuvo un mayor efecto en las arterias cerebrales que en las arterias de otras partes del cuerpo, tal vez porque es altamente lipofílico, lo que le permite cruzar la barrera hematoencefálica; se han detectado concentraciones de nimodipino tan altas como 12,5 ng/mL en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con hemorragia subaracnoidea (HSA) tratados con nimodipino. Se desconoce el mecanismo de acción preciso del nimodipino en el ser humano. Aunque los estudios clínicos que se describen a continuación demuestran un efecto favorable del nimodipino sobre la gravedad de los déficits neurológicos causados por el vasoespasmo cerebral tras la HSA, no existen pruebas arteriográficas de que el fármaco prevenga o alivie el espasmo de estas arterias. Sin embargo, se desconoce si la metodología arteriográfica utilizada fue adecuada para detectar un efecto clínicamente significativo, si es que lo hubo, sobre el vasoespasmo.

Farmacocinética y metabolismo: En el hombre, nimodipino se absorbe rápidamente tras su administración oral, y las concentraciones máximas se alcanzan generalmente en una hora. La vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 8 a 9 horas, pero las tasas de eliminación más tempranas son mucho más rápidas, equivalentes a una vida media de 1 a 2 horas; una consecuencia es la necesidad de una dosificación frecuente (cada 4 horas). No hubo signos de acumulación cuando se administró nimodipino tres veces al día durante siete días. El nimodipino se une en más de un 95% a las proteínas plasmáticas. La unión fue independiente de la concentración en el rango de 10 ng/mL a 10 µg/mL. El nimodipino se elimina casi exclusivamente en forma de metabolitos y menos del 1% se recupera en la orina como fármaco inalterado. Se han identificado numerosos metabolitos, todos ellos inactivos o considerablemente menos activos que el compuesto original. Debido a un elevado metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad del nimodipino es de una media del 13% tras su administración oral. La biodisponibilidad está significativamente aumentada en los pacientes con cirrosis hepática, con una Cmáx de aproximadamente el doble que en los normales, lo que hace necesario reducir la dosis en este grupo de pacientes (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). En un estudio de 24 voluntarios varones sanos, la administración de cápsulas de nimodipino después de un desayuno estándar dio lugar a una concentración plasmática máxima un 68% menor y a una biodisponibilidad un 38% menor en relación con la dosificación en condiciones de ayuno.

En un único estudio de grupos paralelos en el que participaron 24 sujetos de edad avanzada (de 59 a 79 años) y 24 sujetos más jóvenes (de 22 a 40 años), el AUC y la Cmáx observados de nimodipino fueron aproximadamente 2 veces mayores en la población de edad avanzada en comparación con los sujetos más jóvenes del estudio tras la administración oral (administrada como dosis única de 30 mg y dosificada hasta el estado estable con 30 mg t.i.d. durante 6 días). Sin embargo, la respuesta clínica a estas diferencias farmacocinéticas relacionadas con la edad no se consideró significativa. (Ver PRECAUCIONES: Uso Geriátrico.)

Ensayos Clínicos: Nimodipino ha demostrado, en 4 ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, que reduce la gravedad de los déficits neurológicos resultantes del vasoespasmo en pacientes que han sufrido una hemorragia subaracnoidea (HSA) reciente. Los ensayos utilizaron dosis que oscilaban entre 20-30 mg y 90 mg cada 4 horas, y el fármaco se administró durante 21 días en 3 estudios, y durante al menos 18 días en el otro. Tres de los cuatro ensayos realizaron un seguimiento de los pacientes durante 3-6 meses. Tres de los ensayos estudiaron a pacientes relativamente buenos, con todos o la mayoría de los pacientes en los grados I – III de Hunt y Hess (esencialmente libres de déficits focales después de la hemorragia inicial) el cuarto estudió a pacientes mucho más enfermos, los grados III – V de Hunt y Hess. Dos estudios, uno estadounidense y otro francés, tenían un diseño similar, con pacientes con HSA relativamente sin problemas asignados al azar a nimodipino o placebo. En cada uno de ellos, se juzgó si cualquier déficit de desarrollo tardío se debía al espasmo o a otras causas, y se clasificaron los déficits. Ambos estudios mostraron un número significativamente menor de déficits graves debidos al espasmo en el grupo de nimodipino; el segundo estudio (francés) mostró menos déficits relacionados con el espasmo de toda gravedad. No se observó ningún efecto sobre los déficits no relacionados con el espasmo.

Un tercer estudio, de gran tamaño, se realizó en el Reino Unido en pacientes con HSA de todos los grados de gravedad (pero el 89% estaban en los grados I-III). La dosis de nimodipino fue de 60 mg cada 4 horas. Los resultados no se definieron como relacionados con el espasmo o no, pero hubo una reducción significativa de la tasa global de infarto y del resultado neurológico gravemente incapacitante a los 3 meses:

Un estudio canadiense incluyó a pacientes mucho más enfermos, (grados III-V de Hunt y Hess), que presentaban una alta tasa de muerte y discapacidad, y utilizó una dosis de 90 mg cada 4 horas, pero por lo demás fue similar a los dos primeros estudios. El análisis de los déficits isquémicos retardados, muchos de los cuales son consecuencia del espasmo, mostró una reducción significativa de los déficits relacionados con el espasmo. Entre los pacientes analizados (72 con nimodipino, 82 con placebo), se produjeron los siguientes resultados

Cuando se combinaron los datos de los estudios canadienses y del Reino Unido, la diferencia de tratamiento en la tasa de éxito (es decir, buena recuperación) en la escala de resultados de Glasgow fue del 25,3% (nimodipino) frente al 10,9% (placebo) para los grados IV o V de Hunt y Hess. La tabla siguiente demuestra que el nimodipino tiende a mejorar la buena recuperación de los pacientes con HSA con un mal estado neurológico tras el ictus, al tiempo que disminuye el número de personas con discapacidad grave y supervivencia vegetativa.

Un estudio de rango de dosis que comparaba dosis de 30, 60 y 90 mg encontró una tasa generalmente baja de déficits neurológicos relacionados con el espasmo, pero sin relación dosis-respuesta.