Barker planeaba continuar sus estudios de medicina, pero su madre lo inscribió en una búsqueda de modelos televisada en The Clothes Show. Fue finalista en el programa, lo que inició su carrera de modelo. Ejerció de modelo durante unos 10 años en Londres, Milán, París y Nueva York. Cuando era un joven modelo, observó que la industria de la moda estaba cambiando, que «los modelos estaban encogiendo y que un modelo masculino de 1,90 metros de estatura no vendía». En 1996, pasó de ser modelo a fotógrafo de moda.
Barker abrió un estudio fotográfico, StudioNB, en el ahora moderno Meatpacking District de Manhattan. Ha realizado editoriales para GQ, Interview, Seventeen, Town & Country (revista), Lucky, Tatler y Cover, y campañas publicitarias para Land’s End, Leviev, Nicole Miller, Nine West, Ted Baker, Jordache, Pamella Rolland, Beefeater, Ford y Sony.
Barker fue juez durante 17 ciclos en el reality show de Tyra Banks America’s Next Top Model. También fue juez del concurso de Miss América 2007 y del concurso de Miss Universo 2012. Es productor ejecutivo del concurso de realidad basado en la fotografía The Shot de VH1. En 2013 Barker se convirtió en el presentador de The Face.
Barker hizo apariciones especiales como fotógrafo en el tercer ciclo de Canada’s Next Top Model y en el episodio 10 del primer ciclo de New Zealand’s Next Top Model. Apareció como juez y fotógrafo invitado en el primer ciclo de Next Top Model de México, e hizo una aparición como invitado en el segundo ciclo de Next Top Model de Benelux.
Su debut como director fue un documental que también produjo llamado A Sealed Fate? Le siguieron Generation Free y Haití: Hunger and Hope, que se asocian con The Humane Society of the United States, la Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundation y la Edeyo Foundation para poner de relieve sus respectivos problemas. Barker también es embajadora de la Fundación Make-A-Wish, Do Something, la iniciativa Girl Up de la Fundación de las Naciones Unidas, y ha participado en la campaña Fashion Targets Breast Cancer.
Barker es portavoz de importantes marcas, como Microsoft, Sony, Crest White Strips y Nine West. Apareció junto a Justin Timberlake y Peyton Manning en la campaña publicitaria nacional de Sony de 2010. Ha hecho cameos en televisión y en películas, y ha sido anfitrión y presentador de eventos. Barker apareció como juez de celebridades en el concurso de Miss América 2008 y tuvo papeles de cameo en varias series de televisión, incluyendo The Young and the Restless, Privileged, Stylista, Style Her Famous y Ugly Betty, así como un papel de cameo en el largometraje Arthur (2011), con Jennifer Garner, Russell Brand, Nick Nolte y Helen Mirren. Ha sido anfitrión y presentador en muchos eventos, como los premios Emmy de 2007, 2008 y 2010 en la Fox Broadcasting Company, las galas Go Green de 2008 y 2009 en Nueva York, los premios Genesis y los Global Fashion Awards de 2010. En 2017, Barker se convirtió en el «glambassador» oficial de la bodega neozelandesa Invivo.Barker publicó un libro sobre belleza, Nigel Barker’s Beauty Equation: Revealing a Better and More Beautiful You, publicado en septiembre de 2010 por Abrams Image. El libro guía al lector a través de una serie de autorretratos y retos de diario para ayudarle a descubrir su belleza interior mediante el fomento de la confianza y la autoestima y, a su vez, mejorar su belleza exterior.
En 2009 Barker inauguró una exposición fotográfica, Haití: Hambre y esperanza, en la Milk Gallery de Nueva York. Su trabajo en Haití le valió una nominación al premio Do Something with Style de los premios Do Something de VH1. El programa de premios, producido por Vh1, se dedica a honrar a las personas que hacen el bien y está impulsado por Do Something, una organización que tiene como objetivo empoderar, celebrar e inspirar a los jóvenes.
Barker se asoció con Taylor Swift para fotografiar un libro de fotos de ella titulado 8 horas que se estrenó en noviembre de 2012. En septiembre de 2013 Barker fotografió a Nadia Lacka, Liliane Ferrarezi, Jordan & Zac Stenmark en ‘Bedtime Stories’ que apareció en el número de septiembre de Numero Russia.
En 2016 fue uno de los jueces invitados en la final de Miss USA 2016 en el T-Mobile Arena, Las Vegas, Nevada, Estados Unidos. También en 2016 Barker se asoció con Adorama en una nueva serie web, «Top Photographer», que se inspiró en «Top Model». El ganador de la temporada fue el ex alumno de la Academy of Art University Scott Borrero.
En 2017, 2018 y 2019 se unió a Holland’s Next Top Model (ciclos 10-12) como juez. En 2018 se unió al panel de jueces de la primera temporada de Curvy Supermodel, el spin-off de Holland’s Next Top Model.