Perspectiva histórica
El campo de la neuroendocrinología se ha ampliado desde su enfoque original en el control de la secreción hormonal de la hipófisis por el hipotálamo para abarcar múltiples interacciones recíprocas entre el sistema nervioso central (SNC) y los sistemas endocrinos en el control de la homeostasis y las respuestas fisiológicas a los estímulos ambientales. Aunque muchos de estos conceptos son relativamente recientes, la íntima interacción entre el hipotálamo y la hipófisis fue reconocida hace más de un siglo. Por ejemplo, a finales del siglo XIX, algunos médicos, como Alfred Fröhlich, describieron una afección de obesidad e infertilidad denominada distrofia adiposogenital en pacientes con tumores de la silla turca.1 Esta afección se conoció posteriormente como síndrome de Fröhlich y se asoció con mayor frecuencia a la acumulación de grasa subcutánea excesiva, hipogonadismo hipogonadotrófico y retraso del crecimiento.
Si este síndrome se debía a una lesión de la propia glándula pituitaria o del hipotálamo suprayacente fue extremadamente controvertido. Varios líderes en el campo de la endocrinología, incluyendo a Cushing y sus colegas, argumentaron que el síndrome se debía a una alteración de la glándula pituitaria.2 Sin embargo, se empezaron a acumular pruebas experimentales de que el hipotálamo estaba de alguna manera implicado en el control de la glándula pituitaria. Por ejemplo, Aschner demostró en perros que la extirpación precisa de la hipófisis sin dañar el hipotálamo subyacente no provocaba obesidad.3 Más tarde, los estudios seminales de Hetherington y Ranson demostraron que la destrucción estereotáxica del hipotálamo basal medial con lesiones electrolíticas, que no afectaban a la hipófisis, daba lugar a una obesidad mórbida y a trastornos neuroendocrinos similares a los de los pacientes descritos por Fröhlich.4 Este estudio y otros posteriores establecieron claramente que se requiere un hipotálamo intacto para una función endocrina normal. Sin embargo, los mecanismos por los que el hipotálamo interviene en la regulación endocrina siguieron sin resolverse durante años. Ahora sabemos que los fenotipos del síndrome de Fröhlich y del síndrome de lesión hipotalámica ventromedial se deben probablemente a la disfunción o destrucción de neuronas hipotalámicas clave que regulan la secreción hormonal hipofisaria y la homeostasis energética.
El campo de la neuroendocrinología dio un gran paso adelante cuando varios grupos, especialmente Ernst y Berta Scharrer, reconocieron que las neuronas del hipotálamo eran la fuente de los axones que constituyen el lóbulo neural (véase «Neurosecreción»). Sin embargo, el control hipotalámico de la hipófisis anterior seguía sin estar claro. Por ejemplo, Popa y Fielding identificaron los vasos portales hipofisarios que unen la eminencia media del hipotálamo y la glándula pituitaria anterior.5 Aunque apreciaron el hecho de que esta vasculatura proporcionaba un vínculo entre el hipotálamo y la glándula pituitaria, en ese momento hipotetizaron que la sangre fluía desde la pituitaria hasta el cerebro. Los estudios anatómicos de Wislocki y King apoyaron el concepto de que el flujo sanguíneo iba del hipotálamo a la hipófisis.6 Estudios posteriores, incluyendo el trabajo seminal de Geoffrey Harris, establecieron el flujo de sangre desde el hipotálamo en la eminencia media hasta la glándula pituitaria anterior.7 Esto apoyó el concepto de que el hipotálamo controlaba la función de la hipófisis anterior de forma indirecta y condujo a la hipótesis del quimotransmisor hipofisario-portal, ahora aceptada.
Posteriormente, varios estudios importantes, especialmente los de Schally y sus colegas y el grupo de Guillemin, establecieron que la hipófisis anterior está estrechamente controlada por el hipotálamo.8,9 Ambos grupos identificaron varios factores putativos de liberación de hormonas peptídicas (véanse secciones posteriores). Estos estudios fundamentales dieron lugar a la concesión del Premio Nobel de Medicina en 1977 a Andrew Schally y Roger Guillemin. Ahora sabemos que estos factores liberadores son el vínculo fundamental entre el SNC y el control de la función endocrina. Además, estos neuropéptidos están muy conservados en todas las especies y son esenciales para la reproducción, el crecimiento y el metabolismo. La anatomía, la fisiología y la genética de estos factores constituyen una parte importante de este capítulo.
Durante las últimas 4 décadas, el trabajo en el campo de la neuroendocrinología ha seguido avanzando en varios frentes. La clonación y caracterización de los receptores específicos acoplados a proteínas G (GPCRs) utilizados por los factores liberadores hipotalámicos han ayudado a definir los mecanismos de señalización utilizados por los factores liberadores. La caracterización de la distribución de estos receptores ha demostrado universalmente la expresión de los receptores en el cerebro y en los tejidos periféricos distintos de la hipófisis, lo que argumenta la existencia de múltiples funciones fisiológicas para los factores liberadores de neuropéptidos. Por último, se han producido enormes avances en nuestra comprensión tanto de las entradas reguladoras neuronales como humorales a las neuronas hipofisotrópicas.
La hormona adipostática leptina, descubierta en 1994,10 es un ejemplo de factor humoral que tiene profundos efectos en múltiples circuitos neuroendocrinos.11 La reducción de la leptina circulante es responsable de la supresión de los ejes tiroideo y reproductivo durante la respuesta al hambre. El posterior descubrimiento de la grelina,12 un péptido estomacal que regula el apetito y que también actúa sobre múltiples ejes neuroendocrinos, demuestra que aún queda mucho por aprender sobre la regulación de las hormonas liberadoras hipotalámicas. Tradicionalmente, ha sido muy difícil estudiar la expresión genética del factor liberador o la regulación específica de las neuronas del factor liberador debido a su pequeño número y, en algunos casos, a su distribución difusa. Los experimentos transgénicos han producido ratones en los que la expresión de proteínas marcadoras fluorescentes se ha dirigido específicamente a las neuronas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)13 y a las neuronas arcuatas de la pro-opiomelanocortina (POMC),14 entre muchas otras. Esta tecnología permitirá el estudio detallado de las propiedades electrofisiológicas de las neuronas hipotalámicas en el contexto más nativo de las preparaciones en rodajas o los cultivos organotípicos.
Aunque gran parte del campo de la neuroendocrinología se ha centrado en los factores de liberación hipotalámicos y su control de la reproducción, el crecimiento, el desarrollo, el equilibrio de los fluidos y la respuesta al estrés a través de su control de la producción de la hormona pituitaria, el término neuroendocrinología ha llegado a significar el estudio de la interacción de los sistemas endocrino y nervioso en la regulación de la homeostasis. Sin embargo, el campo de la neuroendocrinología se ha ampliado aún más porque diversas áreas de investigación básica han sido a menudo fundamentales para comprender el sistema neuroendocrino y, por tanto, han sido defendidas por sus investigadores. Estas áreas incluyen el estudio de la estructura, la función y el mecanismo de acción de los neuropéptidos; la secreción neural; la neuroanatomía hipotalámica; la estructura, la función y la señalización de los GPCR; el transporte de sustancias al cerebro; y la acción de las hormonas en el cerebro. Además, los sistemas homeostáticos a menudo implican respuestas endocrinas, autonómicas y conductuales integradas. En muchos de estos sistemas (por ejemplo, la homeostasis energética, la función inmunitaria), los ejes neuroendocrinos clásicos son vías importantes pero no autónomas, y estos temas también se estudian a menudo en el contexto de la neuroendocrinología.
En este capítulo se presentan los conceptos de secreción neural, la neuroanatomía de la unidad hipotálamo-hipofisaria y las estructuras del SNC más relevantes para el control de la neurohipófisis y la adenohipófisis. A continuación, se describe cada uno de los ejes hipotálamo-hipofisarios clásicos, incluyendo una consideración del sistema inmunitario y su integración con la función neuroendocrina. Por último, se revisa la fisiopatología de los trastornos de la regulación neural de la función endocrina. La neuroendocrinología de la homeostasis energética se considera en su totalidad en el capítulo 35.