La neprilisina se ha convertido en un foco de interés en cardiología, debido a los impresionantes beneficios de la combinación de la inhibición de la neprilisina y el bloqueo de los receptores de angiotensina demostrados en el reciente ensayo PARADIGM-HF, en el que se probó el LCZ696 (ahora conocido como sacubitril/valsartán y comercializado por Novartis con el nombre de Entresto) para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica con fracción de eyección reducida (ICrEF).1 Sin embargo, la neprilisina EC 3.4.24.11 (también conocida como endopeptidasa neutra, endoproteasa 24.11, NEP, antígeno común de la leucemia linfoblástica aguda, antígeno de diferenciación del clúster de neutrófilos 10, metaloendopeptidasa de membrana EC 3.4.24.11 y encefalinasa) es una enzima muy versátil, que ha vuelto a la palestra, tras una accidentada carrera de > 40 años.2

En el sistema cardiovascular, la neprilisina escinde numerosos péptidos vasoactivos. Algunos de estos péptidos tienen efectos vasodilatadores (incluidos los péptidos natriuréticos, la adrenomedulina y la bradiquinina), y otros tienen efectos vasoconstrictores (angiotensina I y II, y endotelina-1, entre otros). No obstante, la neprilisina muestra varias afinidades relativas entre los distintos sustratos; su mayor afinidad es por el péptido natriurético auricular, el péptido natriurético de tipo C y las angiotensinas I y II; su menor afinidad es por el péptido natriurético de tipo B (BNP), la endotelina-1 y la bradiquinina.3

Durante décadas, la neprilisina ha sido un importante objetivo biológico. El mundo académico y la industria han combinado esfuerzos activos para buscar inhibidores de la neprilisina (NEPI) que puedan ser útiles en la práctica clínica. Inicialmente, a finales de los años 80 y principios de los 90, se probó la monoterapia con NEPI. El candoxatril mostró efectos preliminares prometedores sobre los parámetros hemodinámicos. Sin embargo, otro NEPI, el ecadotril, dio lugar a una mayor mortalidad, sin pruebas de eficacia clínica en comparación con el placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca.4,5 En consecuencia, se interrumpió el desarrollo de la monoterapia con NEPI para la insuficiencia cardíaca. Posteriormente, algunos estudios mostraron evidencias de una activación simultánea del sistema renina-angiotensina-aldosterona, junto con un aumento de la bioactividad de los péptidos natriuréticos. Estos hallazgos inspiraron el desarrollo y las pruebas de agentes que combinaban la actividad de los NEPI y la de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), lo que dio lugar a los fármacos conocidos como inhibidores de la vasopeptidasa. Se han desarrollado varios inhibidores de la vasopeptidasa, como omapatrilat, fasidotril, sampatrilat y mixanpril. Tras numerosos estudios, el sector se sintió muy decepcionado al comprobar que el omapatrilat provocaba un número creciente de episodios de angioedema clínicamente relevantes.6 Tras más de una década de vagar por el desierto, se desarrolló un nuevo concepto, la combinación de NEPI y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (ARA), que dio lugar a una nueva clase de fármacos denominados inhibidores de la neprilisina de los receptores de la angiotensina. El sacubitril/valsartán es un inhibidor de la neprilisina de los receptores de la angiotensina, el primero de su clase, que ha mostrado resultados mejores de los esperados en el ensayo PARADIGM-HF1 (Figura).

PARADIGM-HF fue un estudio multinacional, aleatorizado y doble ciego de 8442 pacientes. El objetivo era comparar sacubitril/valsartán con enalapril en pacientes adultos con insuficiencia cardíaca crónica (clase II-IV de la New York Heart Association) y fracción de eyección ventricular izquierda reducida (FEVI ≤ 40%, modificada posteriormente a ≤ 35%), además de otro tratamiento de la insuficiencia cardíaca.1 El criterio de valoración principal fue el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca. Antes de la participación en el estudio, los pacientes fueron tratados con el tratamiento estándar, que incluía IECA/ABR (> 99%), betabloqueantes (94%), antagonistas de los mineralocorticoides (58%) y diuréticos (82%). La mediana de la duración del seguimiento fue de 27 meses, y los pacientes fueron tratados hasta 4,3 años.

Los pacientes debían interrumpir su tratamiento actual con IECA o ARA y entrar en un período de rodaje secuencial, a ciegas. Durante el período de rodaje, recibieron tratamiento con enalapril 10 mg dos veces al día, seguido de un tratamiento a ciegas con sacubitril/valsartán 100 mg dos veces al día, que se aumentó a 200 mg dos veces al día. A continuación, se les asignó aleatoriamente el período de doble ciego del estudio. Durante ese período, recibieron sacubitril/valsartán 200 mg o enalapril 10 mg, dos veces al día. La edad media de la población estudiada era de 64 años, y el 19% tenía 75 años o más. En el momento de la aleatorización, el 70% de los pacientes eran de clase II de la NYHA, el 24% de clase III y el 0,7% de clase IV. La FEVI media era del 29%, y había 963 (11,4%) pacientes con una FEVI inicial > 35% y ≤ 40%. El estudio se terminó prematuramente, debido a las abrumadoras reducciones de la muerte por causas cardiovasculares y la reducción del criterio de valoración primario compuesto (muerte cardiovascular u hospitalización secundaria a insuficiencia cardíaca). El ensayo PARADIGM-HF también se conoce como el ensayo del 20%, debido a las reducciones relativas homogéneas ∼20% en todos los criterios de valoración estudiados, incluido el criterio de valoración primario compuesto de muerte cardiovascular, muerte cardiaca súbita y hospitalización por insuficiencia cardiaca (Tabla 1).

Aunque sacubitril/valsartán ha demostrado ser enormemente prometedor, existen retos y cuestiones no abordadas que merecen estudios adicionales y una mayor clarificación (Tabla 2). Algunas de estas cuestiones se plantearon y discutieron en el informe de evaluación de la Agencia Europea del Medicamento sobre Entresto.7

En primer lugar, cuando los pacientes experimentan problemas de tolerabilidad (p. ej., presión arterial sistólica ≤ 95mmHg, hipotensión sintomática, hiperpotasemia, disfunción renal), las recomendaciones actuales son ajustar los fármacos concomitantes, y/o reducir la dosis o suspender temporalmente sacubitril/valsartán. De hecho, la Agencia Europea del Medicamento recomienda que no se inicie el tratamiento en pacientes con niveles de potasio sérico > 5,4 mmol/L o con una presión arterial sistólica

mmHg.

En segundo lugar, los datos son limitados para los pacientes que están tomando actualmente dosis bajas o nulas de IECA o ARA. Por lo tanto, las recomendaciones actuales para estos pacientes son comenzar con una dosis de 50 mg dos veces al día y titular la dosis lentamente (duplicando cada 3-4 semanas).

Tercero, sacubitrilo/valsartán no debe coadministrarse con un IECA o un ARA. Cuando se utiliza concomitantemente con un IECA, existe un alto riesgo potencial de angioedema. En consecuencia, no debe iniciarse la administración de sacubitril/valsartán hasta transcurridas al menos 36 horas desde la interrupción del tratamiento con IECA.

En cuarto lugar, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada de 60-90mL/min/1,73 m2). Sin embargo, debe considerarse una dosis inicial de 50 mg dos veces al día en pacientes con insuficiencia renal moderada (tasa de filtración glomerular estimada de 30-60mL/min/1,73 m2). No hay datos sobre pacientes con enfermedad renal terminal, pero no se recomienda el uso de sacubitril/valsartán en estos pacientes.

En quinto lugar, se debe tener precaución al iniciar sacubitril/valsartán en pacientes con clasificación funcional IV de la NYHA, debido a la limitada experiencia clínica en esta población.

Sexto, el BNP no es un biomarcador adecuado de la insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con sacubitril/valsartán, porque es un sustrato de la neprilisina. Se recomienda cambiar al NT-proBNP como biomarcador de péptidos natriuréticos.

Séptimo, un riesgo teórico asociado a la inhibición de la neprilisina está relacionado con la acumulación del sustrato de la neprilisina, el amiloide-β, en el cerebro.8 No se notificó una mayor incidencia de acontecimientos adversos relacionados con la cognición o la demencia en el ensayo PARADIGM-HF. Sin embargo, es posible que estos efectos no se hayan detectado hasta la fecha, ya que la demencia puede tardar más en desarrollarse que el período actual de observación de los participantes en el ensayo. Además, no se esperaba que participaran sujetos con demencia leve. Sin embargo, el ensayo en curso de fase III PARAGON-HF ha implementado una evaluación de la función cognitiva.

En octavo lugar, la coadministración de sacubitril/valsartán y atorvastatina aumentó la Cmáx de atorvastatina y sus metabolitos hasta 2 veces. En el ensayo PARADIGM-HF no se produjeron aumentos significativos de los posibles acontecimientos adversos relacionados con las estatinas en los pacientes que recibieron tanto sacubitril/valsartán como estatinas. No obstante, otros análisis han demostrado que las dosis más altas de estatinas se asociaron a más acontecimientos adversos, cuando se combinaron con sacubitril/valsartán o con enalapril. Sin embargo, los patrones fueron diferentes, dependiendo de la estatina específica administrada. A la espera de los resultados de otros estudios, se ha recomendado precaución con esta combinación de fármacos.7

El ensayo PARADIGM-HF se centra en la insuficiencia cardíaca crónica con FEVI limitada. Por lo tanto, surge la pregunta: ¿Qué ocurre con el otro 50% de pacientes con insuficiencia cardíaca, pero con fracción de eyección preservada, también conocidos como pacientes con IC-FEp? En la actualidad, faltan ensayos clínicos sobre la ICFE que demuestren los beneficios terapéuticos de los fármacos utilizados habitualmente en los pacientes con fracción de eyección reducida. En consecuencia, las terapias para la ICFE se dirigen al tratamiento de los síntomas y los factores de riesgo cardiovascular. Sin embargo, entre los pacientes con ICFE, sacubitril/valsartán mostró resultados prometedores de seguridad y eficacia en un ensayo de fase 2. El ensayo PARAMOUNT fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y con control activo que comparó sacubitrilo/valsartán con valsartán solo.9 El criterio de valoración principal fue el cambio respecto al valor inicial del NT-proBNP a las 12 semanas. Los grupos tenían características iniciales similares. La mayoría de los pacientes eran de edad, mujeres, con sobrepeso y clasificados como clase II de la NYHA. Se detectó una mayor reducción del NT-proBNP en la semana 4 en el grupo de sacubitril/valsartán en comparación con el grupo de valsartán, pero no alcanzó significación (p = 0,063). A las 12 semanas, el NT-proBNP se redujo significativamente en el grupo de sacubitril/valsartán en comparación con el de valsartán (p = 0,005). Los resultados de PARAMOUNT sugieren que sacubitril/valsartán podría tener efectos favorables en los pacientes con FPI. En el estudio PARAGON, un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y con control activo, se están llevando a cabo nuevas investigaciones en la población con ICF. Este estudio tiene como objetivo evaluar la eficacia y la seguridad de sacubitril/valsartán en comparación con valsartán en cuanto a la morbilidad y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca (clase II-IV de la NYHA) y fracción de eyección preservada.

Por último, pero no por ello menos importante, recientemente se ha propuesto la neprilisina soluble circulante (sNEP) como un posible biomarcador.2 En la actualidad, los datos sobre la sNEP han sugerido que puede desempeñar un papel pronóstico tanto en la insuficiencia cardíaca crónica10 como en la descompensada de forma aguda,11 pero los resultados en la IC-FEp son controvertidos.12 Resulta interesante que la sNEP circulante haya demostrado ser catalíticamente activa.13 Además, un informe reciente ha demostrado que la sNEP podría incluso ser superior al NT-proBNP como biomarcador pronóstico sustitutivo del eje neurohormonal en la insuficiencia cardíaca.14 Es necesario seguir perfeccionando los ensayos de la sNEP antes de su introducción en la práctica clínica. Sin embargo, los datos comunicados hasta la fecha sugieren que puede convertirse en una herramienta valiosa para el pronóstico de los pacientes y, eventualmente, para la orientación terapéutica.

Como epílogo, es probable que el coste del tratamiento con este nuevo agente represente una barrera para su uso en la práctica clínica diaria de la vida real, ya que el coste de agentes eficaces como el IECA enalapril es muy bajo (comparable al coste de un chicle en muchos países). Es concebible que se proponga la aplicación de una estrategia basada en biomarcadores para cambiar preferentemente el tratamiento con IECA por Entresto en los pacientes más enfermos. En este sentido, cabe destacar que el uso de péptidos natriuréticos figuraba entre los criterios de inclusión en el ensayo PARADIGM-HF. El coste-efectividad y el coste por año de vida ajustado por calidad ganado de sacubitril/valsartán en relación con enalapril para el tratamiento de la ICFrEF merecen una investigación intensiva en escenarios reales ajustados por país y sistema sanitario.15

CONFLICTOS DE INTERÉS

A. Bayes-Genis y J. Lupón han solicitado una patente para el sNEP como biomarcador pronóstico, que está pendiente de aprobación. A. Bayes-Genis ha dado conferencias y ha participado en Consejos Asesores de Novartis.