FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

El BNP humano (hBNP) es secretado por el miocardio ventricular en respuesta al estiramiento y existe en varias isoformas en el cuerpo humano. Los niveles elevados de BNP se han asociado a la insuficiencia cardíaca avanzada y se consideran un mecanismo compensatorio en esta enfermedad. El BNP humano se une al receptor de la guanilato ciclasa de las células endoteliales y del músculo liso vascular, lo que provoca un aumento de las concentraciones intracelulares de guanosina 3’5′-monofosfato cíclico (GMPc) y la relajación de las células del músculo liso.Se ha demostrado que la nesiritida relaja preparaciones aisladas de tejido arterial y venoso humano precontraídas con endotelina-1 o con el agonista alfa-adrenérgico fenilefrina.

En animales, la nesiritida no tuvo efectos sobre la contractilidad cardíaca ni sobre las medidas de electrofisiología cardíaca, como los tiempos refractarios efectivos auricular y ventricular o la conducción del nódulo auriculoventricular.

Farmacodinámica

Con un régimen de dosificación de NATRECOR de 2 mcg/kg en bolo intravenoso seguido de una dosis de infusión intravenosa de 0,01 mcg/kg/min, la Tabla 4 y la Figura3 resumen los cambios en el ensayo VMAC en la PCWP y otras medidas durante las primeras 3 horas.

Tabla 4: Cambio hemodinámico medio desde el inicio en el estudio VMAC

Efectos a las 3 horas	Placebo (n=62)	Nitroglicerina (n=60)	NATRECOR (n=124)
Presión de enclavamiento capilar pulmonar (mm Hg)	-2.0	-3,8	-5,8†
Presión auricular derecha (mm Hg)	0,0	-2.6	-3,1†
Índice cardíaco (L/min/M2)	0,0	0,2	0.1
Presión arterial pulmonar media (mm Hg)	-1,1	-2,5	-5.4†
Resistencia vascular sistémica (dinas-seg-cm-5)	-44	-105	-144
Presión arterial sistólica* (mm Hg)	-2.5	-5,7†	-5,6†
* Basado en todos los pacientes tratados: placebo n=142,nitroglicerina n=143, NATRECOR n=204 †p <0.05 en comparación con el placebo

Figura 3: PCWP a lo largo de 3 horas en VMAC

Con este régimen de dosificación, el 60% del efecto de 3 horas en la reducción de laPCWP se consigue en los 15 minutos siguientes al bolo, alcanzando el 95% del efecto de 3 horas en 1 hora. Aproximadamente el 70% del efecto de 3 horas sobre la reducción de la PAS se alcanza en 15 minutos. La vida media farmacodinámica (PD) del inicio y la compensación del efecto hemodinámico de NATRECOR es más larga de lo que la vida media PK de 18 minutos podría predecir. Las infusiones más largas pueden exagerar la discrepancia de los efectos de inicio y compensación. Por ejemplo, en pacientes que desarrollaron hipotensión sintomática en el ensayo VMAC (Vasodilation in the Managementof Acute Congestive Heart Failure), la mitad de la recuperación de la PAS hacia el valor basal tras la interrupción o reducción de la dosis de NATRECOR se observó en unos 60 minutos. Cuando se infundieron dosis más altas de NATRECOR, la duración de la hipotensión fue a veces de varias horas.

No se observó ningún aumento de rebote hasta niveles superiores al estado basal. Tampoco hubo evidencia de taquifilaxis a los efectos hemodinámicos de NATRECOR en los ensayos clínicos.

En el ensayo VMAC, en el que no se restringió el uso de diuréticos, el cambio medio en el estado de volumen (salida menos entrada) durante las primeras 24 horas en los grupos de nitroglicerina y NATRECOR fue similar: 1279 ±1455 mL y 1257 ± 1657 mL, respectivamente.

Farmacocinética

Distribución

En pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), NATRECORadministrado por vía intravenosa en infusión o en bolo presenta una disposición bifásica desde el plasma. La semivida de eliminación terminal media (t½) de la nesiritida es de aproximadamente 18 minutos y se asoció con aproximadamente 2/3 del área bajo la curva (AUC). La fase media de eliminación inicial se estimó en aproximadamente 2 minutos. En estos pacientes, el volumen medio de distribución del compartimento central (Vc) de nesiritida se estimó en 0,073 L/kg, el volumen medio de distribución en estado estacionario (Vss) fue de 0,19 L/kg, y la meanclearancia (CL) fue de aproximadamente 9,2 mL/min/kg. En estado estable, los niveles plasmáticos de BNP aumentan con respecto a los niveles endógenos basales entre 3 y 6 veces con dosis de infusión de NATRECOR que van de 0,01 a 0,03 mcg/kg/min.

Metabolismo y excreción

El mecanismo de eliminación de nesiritida no se ha estudiado específicamente en humanos.

Poblaciones especiales

Deterioro renal

Los datos clínicos sugieren que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro renal. Los efectos de nesiritida sobre la PCWP, el índice cardíaco (IC) y la presión arterial sistólica (PAS) no fueron significativamente diferentes en pacientes con insuficiencia renal crónica (creatinina sérica basal entre 2 mg/dL y 4,3 mg/dL) y en pacientes con función renal normal.

Peso corporal

Los análisis farmacocinéticos (PK) poblacionales llevados a cabo para determinar los efectos de las variables demográficas y clínicas en los parámetros PK mostraron que el aclaramiento de nesiritida es proporcional al peso corporal, apoyando la administración de dosis ajustadas al peso de nesiritida (es decir,administración en base a mcg/kg/min).

Edad, género, raza/etnia

El aclaramiento de nesiritida no se vio influido significativamente por la edad, el género o la raza/etnia.

Severidad de la IC

El aclaramiento de nesiritida no se vio influido significativamente por la concentración de hBNP endógena de referencia, la gravedad de la IC (indicada por la PCWP de referencia, el IC de referencia o la clasificación de la New York Heart Association).

Efectos de los medicamentos concomitantes

La administración conjunta de NATRECOR con enalapril no tuvo efectos significativos en la FC de NATRECOR. No se ha evaluado el efecto PK de la coadministración de NATRECOR con otros vasodilatadores intravenosos como nitroglicerina, nitroprusiato, milrinona o inhibidores de la ECA intravenosos. Durante los estudios clínicos, NATRECOR se administró de forma concomitante con otros medicamentos, incluyendo: diuréticos, digoxina, inhibidores orales de la ECA, anticoagulantes, nitratos orales, estatinas, agentes antiarrítmicos de clase III, betabloqueantes, dobutamina, bloqueadores de los canales de calcio, antagonistas de los receptores de angiotensina II y dopamina.Aunque no se evaluaron específicamente las interacciones PK, no parece haber pruebas que sugieran ninguna interacción PK clínicamente significativa.

Estudios clínicos

NATRECOR se ha estudiado en 11 ensayos clínicos que incluyeron4505 pacientes con IC (clase II-III de la NYHA 56%, clase IV de la NYHA 27%; edad media de 64 años, mujeres 32%). Hubo seis estudios aleatorizados, multicéntricos, controlados por placebo o por agentes activos (los agentes comparativos incluían nitroglicerina, dobutamina, milrinona, nitroprusiato o dopamina) en los que 4.269 pacientes con IC descompensada recibieron infusiones continuas de NATRECOR en dosis que iban de 0,01 a 0,03 mcg/kg/min. De estos pacientes, la mayoría (n=3358, 79%) recibió la infusión de NATRECOR durante al menos 24 horas; 2182 (51%) recibieron NATRECOR durante 24 a 48 horas, y 1176 (28%) recibieron NATRECOR durante más de 48 horas.

En los cinco primeros de estos seis ensayos controlados, NATRECOR se utilizó solo o junto con otras terapias estándar, incluyendo diuréticos (79%), digoxina (62%), inhibidores orales de la ECA (55%), anticoagulantes (38%) nitratos orales (32%), estatinas (18%), agentes antiarrítmicos de clase III (16%), betabloqueantes (15%), dobutamina (15%), bloqueantes de los canales de calcio (11%), antagonistas de los receptores de angiotensina II (6%) y dopamina (4%).

En el ensayo ASCEND-HF (Acute Study of Clinical Effectivenessof Nesiritide in patients with Decompensated Heart Failure), NATRECOR se utilizó solo o junto con otros tratamientos estándar. La mayoría de los pacientes (99,4%) recibieron medicamentos diuréticos junto con NATRECOR, siendo el diurético más utilizado la furosemida (55%). Las siguientes terapias estándar se utilizaron en ≥2% de los pacientes: betabloqueantes (72%), aspirina (64%); inhibidores orales

ACE (60%), estatinas (50%), antagonistas de la aldosterona (48%), digoxina/glicósido digital (39%), nitratos orales o tópicos (30%), anticoagulantes orales (29%), clopidogrel/tienopiridina (21%), antagonistas de los receptores de la angiotensina (19%), agentes antiarrítmicos (16%), nitroglicerina IV (16%); antagonistas del calcio (13%), hidralazina (11%), dobutamina (8%), dopamina (5%), alfabloqueantes (4%), opiáceos intravenosos (5%) y AINE (4%). Las siguientes terapias estándar se utilizaron en <2% de los pacientes: Inhibidores de la COX2, milrinona, epinefrina, levosimendán, nitroprusiato, norepinefrina, fenilefrina y vasopresina.

NATRECOR se ha estudiado en una amplia gama de pacientes, incluyendo ancianos (53% >65 años de edad), mujeres (33%), minorías (17%negros) y pacientes con antecedentes de morbilidades significativas como hipertensión (71%), infarto de miocardio previo (38%), diabetes (43%), fibrilación/flutter auricular (37%), taquicardia/fibrilación ventricular (10%) y función sistólica preservada (20%). En ensayos distintos del ASCEND-HFtrial, NATRECOR también se estudió en pacientes con taquicardia ventricular no sostenida (25%) y en pacientes con síndromes coronarios agudos menos de 7 días antes del inicio de NATRECOR (4%).

El ensayo VMAC (Vasodilation in the Management of AcuteCongestive Heart Failure) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, de 489 pacientes (246 pacientes que necesitaban un catéter cardíaco derecho, 243 pacientes sin catéter cardíaco derecho) que requerían hospitalización para el tratamiento de la dificultad respiratoria en reposo debido a una IC aguda descompensada. El estudio comparó los efectos de NATRECOR, el placebo y la nitroglicerina intravenosa cuando se añadieron al tratamiento de fondo (diuréticos intravenosos y orales, medicamentos cardíacos no intravenosos, dobutamina y dopamina). No se excluyeron los pacientes con síndrome coronario agudo, función sistólica preservada, arritmia e insuficiencia renal. Los criterios de valoración primarios del estudio fueron el cambio de la PPC con respecto al valor inicial y el cambio de la disnea de los pacientes con respecto al valor inicial, evaluados al cabo de tres horas. También se prestó especial atención a la aparición y persistencia de la hipotensión, dada la relativamente larga (en comparación con la nitroglicerina) vida media PK y PD de la nesiritida.

NATRECOR se administró en forma de bolo de 2 mcg/kg durante aproximadamente 60 segundos, seguido de una infusión continua de dosis fija de 0,01 mcg/kg/min.Después del período controlado con placebo de 3 horas, los pacientes que recibieron placebo pasaron a un tratamiento activo doblemente ciego con NATRECOR o nitroglicerina. A un subconjunto de pacientes del ensayo VMAC con monitorización hemodinámica central que fueron tratados con NATRECOR (62 de 124 pacientes) se les permitió aumentar la dosis de NATRECOR después de las primeras 3 horas de tratamiento si la PCWP era ≥20 mm Hg y la SBP era ≥100mm Hg. Se permitieron aumentos de dosis de un bolo de 1 mcg/kg seguido de un aumento de la dosis de infusión de 0,005 mcg/kg/min cada 3 horas, hasta una dosis máxima de 0,03 mcg/kg/min. En general, a 23 pacientes de este subconjunto se les aumentó la dosis de NATRECOR en el ensayo VMAC.

En el estudio VMAC, los pacientes que recibieron NATRECOR informaron de una mayor mejoría de su disnea a las 3 horas que los pacientes que recibieron placebo (p=0,034).

NATRECOR también se estudió en un ensayo multicéntrico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, que evaluó la eficacia y la seguridad de NATRECOR en comparación con el placebo en pacientes con ICAD, el estudio ASCEND-HF. El estudio se dividió en una fase de cribado, una fase de tratamiento a doble ciego y una fase de seguimiento, que incluía una visita en el día 30 y un contacto telefónico en el día 180. Los pacientes que cumplían los requisitos para participar en el estudio tenían ≥18 años de edad, estaban hospitalizados para el tratamiento de la ICAD o se les había diagnosticado ICAD en las 48 horas siguientes a su hospitalización por otro motivo. Fueron aleatorizados para recibir NATRECOR en infusión intravenosa continua a 0,010mcg/kg/min con o sin un bolo inicial de 2 mcg/kg (a discreción del médico) o un bolo y una infusión de placebo iguales.

El objetivo primario de ASCEND-HF fue evaluar si el tratamiento con NATRECOR, en comparación con el placebo, mejoraba los resultados de los pacientes (medidos por la reducción de la combinación de rehospitalización por IC y mortalidad por todas las causas desde la aleatorización hasta el día 30) o los síntomas de la IC (medidos por la escala de disnea de Likert autoevaluada por el paciente, que incluía MarkedlyBetter, Moderadamente mejor, mínimamente mejor, sin cambios, mínimamente peor, moderadamente peor y notablemente peor a las 6 horas y a las 24 horas del inicio de NATRECOR).

Se asignaron al azar 7141 pacientes, de los cuales 7007 tomaron al menos una dosis de la medicación del estudio (población modificada por intención de tratar) y recibieron tratamiento durante 24 a 168 horas (7 días), si el estado clínico del paciente justificaba la continuación del tratamiento para la disnea o la congestión pulmonar, a discreción del médico. La duración media del tratamiento fue de 42,9 horas para el grupo de placebo y de 40,8 horas para el grupo de NATRECOR. La edad media de los pacientes era de 65,5 años. El 65,8% de los pacientes eran varones, el 55,9% caucásicos, el 24,7% asiáticos y el 15,1% negros o afroamericanos.

La tasa de incidencia de la combinación de rehospitalización por IC y mortalidad por todas las causas desde la aleatorización hasta el día 30 fue del 9,4% en el grupo NATRECOR en comparación con el 10,1% en el grupo placebo. La diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,313). Los resultados de la disnea autoevaluada no cumplieron los criterios preespecificados de significación estadística (p≤0,005 para ambos o p ≤0,0025 para cualquiera de los dos) en ninguno de los puntos temporales.

Se notificó un total de 273 muertes durante los primeros 30 días después del tratamiento y 876 (12,5%) muertes desde la aleatorización hasta el día 180, 429 (12,3%) pacientes en el grupo NATRECOR y 447 (12,7%) pacientes en el grupo placebo. Aproximadamente el 65% de las muertes a los 180 días fueron cardiovasculares (sobre todo, empeoramiento de la insuficiencia cardíaca). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento (p=0,5).