Los superóxidos son cruciales para eliminar las bacterias extrañas en el cuerpo humano. En consecuencia, la infraactividad puede conducir a una mayor susceptibilidad a organismos como los microbios catalasa-positivos, y el exceso de actividad puede conducir al estrés oxidativo y al daño celular.
La producción excesiva de ROS en las células vasculares causa muchas formas de enfermedad cardiovascular, incluyendo la hipertensión, la aterosclerosis, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular isquémico. La aterosclerosis está causada por la acumulación de macrófagos que contienen colesterol (células espumosas) en las paredes arteriales (en la íntima). Las ROS producidas por la NADPH oxidasa activan una enzima que hace que los macrófagos se adhieran a la pared arterial (polimerizando las fibras de actina). Este proceso es contrarrestado por los inhibidores de la NADPH oxidasa y por los antioxidantes. Un desequilibrio a favor de las ROS produce la aterosclerosis. En estudios in vitro se ha comprobado que los inhibidores de la NADPH oxidasa apocinina y difenilenodonio, junto con los antioxidantes N-acetilcisteína y resveratrol, despolimerizan la actina, rompen las adherencias y permiten que las células espumosas migren fuera de la íntima.
Un estudio sugiere un papel de la NADPH oxidasa en la pérdida inducida por la ketamina de la expresión de la parvalbúmina neuronal y la GAD67. Una pérdida similar se observa en la esquizofrenia, y los resultados pueden señalar a la NADPH oxidasa como un posible actor en la fisiopatología de la enfermedad. El azul de nitro tetrazolio se utiliza en una prueba de diagnóstico, en particular, para la enfermedad granulomatosa crónica, una enfermedad en la que existe un defecto en la NADPH oxidasa; por lo tanto, el fagocito es incapaz de fabricar las especies reactivas de oxígeno o los radicales necesarios para la eliminación de las bacterias, lo que da lugar a que éstas prosperen dentro del fagocito. Cuanto mayor es la puntuación azul, mejor es la célula en la producción de especies reactivas de oxígeno.
También se ha demostrado que la NADPH oxidasa desempeña un papel en el mecanismo que induce la formación de sFlt-1, una proteína que desactiva ciertos factores proangiogénicos que desempeñan un papel en el desarrollo de la placenta, facilitando la formación de especies reactivas de oxígeno, que se sospecha que son intermediarias en la formación de sFlt-1. Estos efectos son en parte responsables de inducir la preeclampsia en las mujeres embarazadas
MutacionesEditar
Las mutaciones en los genes de la subunidad de la NADPH oxidasa causan varias Enfermedades Granulomatosas Crónicas (EGC), caracterizadas por una extrema susceptibilidad a la infección. Entre ellas se incluyen:
- Enfermedad granulomatosa crónica (EGC) ligada al cromosoma X
- Enfermedad granulomatosa crónica autosómica recesiva con citocromo b negativo
- Enfermedad granulomatosa crónica autosómica recesiva con citocromo b positivo tipo I
- Enfermedad granulomatosa crónica autosómica recesiva con citocromo b positivo tipo II.
En estas enfermedades, las células tienen una baja capacidad de fagocitosis y se producen infecciones bacterianas persistentes. Son comunes las áreas de células infectadas, los granulomas. Un trastorno similar llamado síndrome de inmunodeficiencia de neutrófilos está vinculado a una mutación en el RAC2, que también forma parte del complejo.
InhibiciónEditar
La NADPH oxidasa puede ser inhibida por la apocinina, el óxido nítrico (NO) y el difenileno-iodonio. La apocinina actúa impidiendo el ensamblaje de las subunidades de la NADPH oxidasa. La apocinina disminuye la inflamación pulmonar inducida por la gripe en ratones in vivo, por lo que puede tener beneficios clínicos en el tratamiento de la gripe.
La inhibición de la NADPH oxidasa por el NO bloquea la fuente de estrés oxidativo en la vasculatura. Por lo tanto, los fármacos donantes de NO (nitrovasodilatadores) se han utilizado durante más de un siglo para tratar la enfermedad arterial coronaria, la hipertensión y la insuficiencia cardíaca al impedir que el exceso de superóxido deteriore las células vasculares sanas.
Entre los inhibidores de la NADPH oxidasa más avanzados se encuentra GKT-831 (antes GKT137831), un inhibidor dual de las isoformas NOX4 y NOX1 que se patentó en 2007. El compuesto se desarrolló inicialmente para la fibrosis pulmonar idiopática y obtuvo la designación de medicamento huérfano por la FDA y la EMA a finales de 2010.