La mutagénesis puede producirse de forma endógena (por ejemplo, hidrólisis espontánea), a través de procesos celulares normales que pueden generar especies reactivas de oxígeno y aductos del ADN, o por errores en la replicación y reparación del ADN. La mutagénesis también puede producirse como resultado de la presencia de mutágenos ambientales que inducen cambios en el ADN de un organismo. El mecanismo por el que se produce la mutación varía según el mutágeno, o el agente causante, implicado. La mayoría de los mutágenos actúan directamente, o indirectamente a través de metabolitos mutagénicos, sobre el ADN de un organismo, produciendo lesiones. Sin embargo, algunos mutágenos pueden afectar al mecanismo de replicación o partición cromosómica y a otros procesos celulares.

La mutagénesis también puede ser autoinducida por los organismos unicelulares cuando las condiciones ambientales son restrictivas para el crecimiento del organismo, como las bacterias que crecen en presencia de antibióticos, las levaduras que crecen en presencia de un agente antifúngico u otros organismos unicelulares que crecen en un entorno carente de un nutriente esencial

Muchos mutágenos químicos requieren una activación biológica para convertirse en mutagénicos. Un grupo importante de enzimas que participan en la generación de metabolitos mutagénicos es el citocromo P450. Otras enzimas que también pueden producir metabolitos mutagénicos son la glutatión S-transferasa y la epóxido hidrolasa microsomal. Los mutágenos que no son mutagénicos por sí mismos, pero que requieren una activación biológica, se denominan promutágenos.

Aunque la mayoría de los mutágenos producen efectos que, en última instancia, dan lugar a errores en la replicación, por ejemplo, creando aductos que interfieren en la misma, algunos mutágenos pueden afectar directamente al proceso de replicación o reducir su fidelidad. Las bases análogas, como el 5-bromouracilo, pueden sustituir a la timina en la replicación. Los metales como el cadmio, el cromo y el níquel pueden aumentar la mutagénesis de varias maneras, además del daño directo al ADN, por ejemplo, reduciendo la capacidad de reparar errores, así como produciendo cambios epigenéticos.

Las mutaciones surgen a menudo como resultado de los problemas causados por las lesiones del ADN durante la replicación, dando lugar a errores en la misma. En las bacterias, los daños extensos en el ADN debidos a los mutágenos dan lugar a lagunas en el ADN monocatenario durante la replicación. Esto induce la respuesta SOS, un proceso de reparación de emergencia que también es propenso a errores, generando así mutaciones. En las células de mamíferos, la paralización de la replicación en los lugares dañados induce una serie de mecanismos de rescate que ayudan a sortear las lesiones del ADN, aunque esto también puede dar lugar a errores. La familia Y de polimerasas de ADN se especializa en la derivación de lesiones de ADN en un proceso denominado síntesis de translesión (TLS) por el que estas polimerasas de derivación de lesiones sustituyen a la polimerasa de ADN de alta fidelidad replicativa que se ha estancado, transitan por la lesión y extienden el ADN hasta que se ha superado la lesión para que se pueda reanudar la replicación normal; estos procesos pueden ser propensos a errores o no.

Daño en el ADN y mutación espontáneaEditar

El número de episodios de daño en el ADN que se producen en una célula de mamífero al día es elevado (más de 60.000 al día). La ocurrencia frecuente de daños en el ADN es probablemente un problema para todos los organismos que contienen ADN, y la necesidad de hacer frente a los daños en el ADN y minimizar sus efectos deletéreos es probablemente un problema fundamental para la vida.

La mayoría de las mutaciones espontáneas probablemente surgen de la síntesis de trans-lesiones propensas a errores más allá de un sitio de daño en el ADN en la cadena molde durante la replicación del ADN. Este proceso puede superar bloqueos potencialmente letales, pero a costa de introducir imprecisiones en el ADN hijo. La relación causal entre el daño en el ADN y la mutación espontánea queda ilustrada por las bacterias E. coli de crecimiento aeróbico, en las que el 89% de las mutaciones de sustitución de bases que se producen de forma espontánea están causadas por daños en el ADN inducidos por especies reactivas de oxígeno (ROS). En la levadura, más del 60% de las sustituciones y deleciones espontáneas de un solo par de bases son probablemente causadas por la síntesis de trans-lesiones.

Una fuente significativa adicional de mutaciones en los eucariotas es el proceso inexacto de reparación del ADN de la unión de extremos no homólogos, que a menudo se emplea en la reparación de roturas de doble cadena.

En general, parece que la principal causa subyacente de la mutación espontánea es la síntesis de translesiones propensa a errores durante la replicación del ADN y que la vía de reparación de la unión de extremos no homólogos, propensa a errores, también puede ser un contribuyente importante en los eucariotas.

Hidrólisis espontáneaEditar

El ADN no es totalmente estable en solución acuosa, y puede producirse la depuración del ADN. En condiciones fisiológicas, el enlace glicosídico puede hidrolizarse espontáneamente y se estima que 10.000 sitios de purina en el ADN se depuran cada día en una célula. Existen numerosas vías de reparación del ADN; sin embargo, si el sitio apurínico no se repara, puede producirse una mala incorporación de nucleótidos durante la replicación. La adenina es incorporada preferentemente por las ADN polimerasas en un sitio apurínico.

La citidina también puede desaminarse a uridina a una quincuagésima parte de la velocidad de depuración y puede dar lugar a la transición de G a A. Las células eucariotas también contienen 5-metilcitosina, que se cree que está implicada en el control de la transcripción de los genes, y que puede desaminarse a timina.

TautomerismoEditar

Artículo principal: Tautómero

La tautomerización es el proceso por el cual los compuestos se reordenan espontáneamente para asumir sus formas estructurales isómeras. Por ejemplo, las formas ceto (C=O) de la guanina y la timina pueden transformarse en sus raras formas enol (-OH), mientras que las formas amino (-NH2 ) de la adenina y la citosina pueden dar lugar a las formas imino (=NH) más raras. En la replicación del ADN, la tautomerización altera los sitios de emparejamiento de las bases y puede causar el emparejamiento incorrecto de las bases del ácido nucleico.

Modificación de las basesEditar

Las bases pueden ser modificadas endógenamente por moléculas celulares normales. Por ejemplo, el ADN puede ser metilado por la S-adenosilmetionina, alterando así la expresión del gen marcado sin incurrir en una mutación de la propia secuencia de ADN. La modificación de las histonas es un proceso relacionado en el que las proteínas histónicas alrededor de las cuales se enrolla el ADN pueden modificarse de forma similar mediante metilación, fosforilación o acetilación; estas modificaciones pueden actuar para alterar la expresión génica del ADN local, y también pueden actuar para denotar ubicaciones de ADN dañado que necesitan reparación. El ADN también puede ser glicosilado por azúcares reductores.

Muchos compuestos, como los HAP, las aminas aromáticas, la aflatoxina y los alcaloides de pirrolizidina, pueden formar especies reactivas de oxígeno catalizadas por el citocromo P450. Estos metabolitos forman aductos con el ADN, que pueden causar errores en la replicación, y los aductos aromáticos voluminosos pueden formar intercalaciones estables entre las bases y bloquear la replicación. Los aductos también pueden inducir cambios conformacionales en el ADN. Algunos aductos también pueden dar lugar a la depuración del ADN; sin embargo, no se sabe con certeza la importancia de dicha depuración causada por los aductos en la generación de mutaciones.

La alquilación y la arilación de bases pueden causar errores en la replicación. Algunos agentes alquilantes como las N-Nitrosaminas pueden requerir la reacción catalítica del citocromo-P450 para la formación de un catión alquilo reactivo. Los N7 y O6 de la guanina y los N3 y N7 de la adenina son los más susceptibles de ser atacados. Los aductos de N7-guanina forman la mayor parte de los aductos del ADN, pero parecen no ser mutagénicos. La alquilación en O6 de la guanina, sin embargo, es perjudicial porque la reparación por escisión del aducto O6 de la guanina puede ser deficiente en algunos tejidos como el cerebro. La metilación en O6 de la guanina puede dar lugar a una transición de G a A, mientras que la metilación en O4 de la guanina puede ser errónea. Sin embargo, el tipo de mutación generada puede depender del tamaño y del tipo de aducto, así como de la secuencia de ADN.

La radiación ionizante y las especies reactivas del oxígeno suelen oxidar la guanina para producir 8-oxoguanina.

Véase también: Epigenética

Daños en la columna vertebralEditar

La radiación ionizante puede producir radicales libres altamente reactivos que pueden romper los enlaces en el ADN. Las roturas de doble cadena son especialmente dañinas y difíciles de reparar, produciendo translocación y eliminación de parte de un cromosoma. Los agentes alquilantes, como el gas mostaza, también pueden causar roturas en la columna vertebral del ADN. El estrés oxidativo también puede generar especies de oxígeno altamente reactivas que pueden dañar el ADN. La reparación incorrecta de otros daños inducidos por las especies altamente reactivas también puede dar lugar a mutaciones.

ReticulaciónEditar

Artículo principal: Entrecruzamiento del ADN

Los enlaces covalentes entre las bases de los nucleótidos del ADN, ya sea en la misma hebra o en hebras opuestas, se denominan entrecruzamiento del ADN; el entrecruzamiento del ADN puede afectar tanto a la replicación como a la transcripción del ADN, y puede ser causado por la exposición a una variedad de agentes. Algunas sustancias químicas de origen natural también pueden promover el entrecruzamiento, como los psoralenos tras su activación por la radiación UV, y el ácido nitroso. El entrecruzamiento de hebras (entre dos hebras) provoca más daños, ya que bloquea la replicación y la transcripción y puede causar roturas y reordenamientos cromosómicos. Algunos reticulantes como la ciclofosfamida, la mitomicina C y el cisplatino se utilizan como quimioterapéuticos contra el cáncer por su alto grado de toxicidad para las células proliferantes.

DimerizaciónEditar

Artículo principal: Dímero

La dimerización consiste en la unión de dos monómeros para formar un oligómero, como la formación de dímeros de pirimidina como resultado de la exposición a la radiación UV, que promueve la formación de un anillo de ciclobutilo entre timinas adyacentes en el ADN. I En las células de la piel humana, pueden formarse miles de dímeros en un día debido a la exposición normal a la luz solar. La ADN polimerasa η puede ayudar a sortear estas lesiones de una manera libre de errores; sin embargo, los individuos con una función de reparación del ADN defectuosa, como los enfermos de xeroderma pigmentoso, son sensibles a la luz solar y pueden ser propensos al cáncer de piel.

Intercalación entre basesEditar

Artículo principal: Intercalación (bioquímica)

La estructura planar de sustancias químicas como el bromuro de etidio y la proflavina les permite insertarse entre las bases del ADN. Esta inserción hace que la columna vertebral del ADN se estire y hace que sea más probable que se produzca un deslizamiento en el ADN durante la replicación, ya que la unión entre las hebras se hace menos estable por el estiramiento. El deslizamiento hacia adelante dará lugar a una mutación de deleción, mientras que el deslizamiento hacia atrás dará lugar a una mutación de inserción. Además, la intercalación en el ADN de antraciclinas como la daunorrubicina y la doxorrubicina interfiere en el funcionamiento de la enzima topoisomerasa II, bloqueando la replicación, así como provocando la recombinación mitótica homóloga.

Mutagénesis insertacionalEditar

Artículo principal: Mutagénesis insercional

Los transposones y los virus pueden insertar secuencias de ADN en las regiones codificantes o en los elementos funcionales de un gen y provocar la inactivación del mismo.

Mecanismos de mutagénesis adaptativaEditar

Artículo principal: Mutación adaptativa

La mutagénesis adaptativa se ha definido como los mecanismos de mutagénesis que permiten a un organismo adaptarse a un estrés ambiental. Dado que la variedad de estreses ambientales es muy amplia, los mecanismos que la permiten también lo son, por lo que han demostrado las investigaciones en este campo. Por ejemplo, en las bacterias, si bien se ha demostrado que la modulación de la respuesta SOS y la síntesis endógena de ADN profago aumentan la resistencia de Acinetobacter baumannii a la ciprofloxacina. Se presume que los mecanismos de resistencia están vinculados a una mutación cromosómica intransferible por transferencia horizontal de genes en algunos miembros de la familia Enterobacteriaceae, como E. coli, Salmonella spp, y Enterobacter spp. Los eventos cromosómicos, especialmente la aplificación de genes, parecen ser también relevantes para esta mutagénesis adaptativa en las bacterias.

La investigación en células eucariotas es mucho más escasa, pero los eventos cromosómicos parecen ser también bastante relevantes: mientras que se ha informado de que una recombinación ectópica intracromosómica está implicada en la adquisición de la resistencia a la 5-fluorocitosina en Saccharomyces cerevisiae, se ha encontrado que las duplicaciones del genoma confieren resistencia en S. cerevisiae a entornos pobres en nutrientes.