Se sabe muy poco de la vida de Mansa Musa antes de 1312. En ese año sucedió a su padre, Abu Bakr II, en el trono y obtuvo el título hereditario de mansa. A partir de ese momento, los tarikhs (crónicas musulmanas) del norte de África y el oeste de Sudán hablan de su reinado como una época dorada. En contraste con su famoso predecesor del siglo XIII, Sundiata, Musa está prácticamente olvidado en las tradiciones orales malinke.

Muchos escritores modernos consideran que la importancia de Musa en la historia de África Occidental es exagerada debido a la fama que obtuvo durante su realmente impresionante peregrinaje a La Meca en 1324-1325. Otros monarcas sudaneses habían emprendido el piadoso viaje en siglos anteriores, pero la propia magnitud y opulencia de la caravana de Musa causó un impacto en El Cairo y La Meca que se recordó durante años. Se dice que le acompañaban 500 esclavos, cada uno con un bastón de oro de 4 libras, y 80 camellos con 300 libras de oro cada uno. Toda esta riqueza se gastó o se repartió como limosna en las ciudades árabes.

El efecto de esta súbita sobreabundancia de oro en Egipto fue una inflación aún observable 12 años después, cuando al-Umari visitó El Cairo y registró gran parte de lo que ahora sabemos sobre Musa y Mali. La reputación que Musa estableció en Egipto pronto se extendió a Europa, donde ya en 1339 Malí aparecía en un mapa mundial junto con el nombre de Musa. Durante los seis siglos siguientes, los europeos asociaron el nombre de Malí con una riqueza fabulosa.

La realización de su peregrinaje le valió a Musa el codiciado título de al-hayy, pero esta experiencia también le enseñó mucho sobre el islam ortodoxo, y regresó a Malí con el firme deseo de reformar el islam allí. Llevó consigo a arquitectos y eruditos norteafricanos para llevar a cabo esta tarea, pero el Islam siguió siendo, como antes, la religión de los pueblos. La mayoría de la población vivía en el país y seguía siguiendo las creencias religiosas malinke.

Musa desarrolló lazos diplomáticos con los estados norteafricanos y facilitó así un crecimiento sin precedentes del comercio transahariano, que a su vez enriqueció y fortaleció aún más al gobierno imperial. El comercio interno y la agricultura florecieron, y el orden y la prosperidad encontrados en Malí en 1352-1353 por el famoso viajero árabe Ibn Battuta fueron en gran parte atribuibles al liderazgo ilustrado de Musa a principios de siglo.

A su muerte en 1337 Musa fue sucedido por su hijo, Mansa Maghan (reinó 1337-1341), que había gobernado durante la visita de Musa a La Meca y El Cairo.