FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Plerixafor es un inhibidor del receptor de quimioquinas CXCR4 y bloquea la unión de su ligando afín, el factor-1α derivado de células estromales (SDF-1α). Se sabe que el SDF-1α y el CXCR4 desempeñan un papel en el tráfico y la llegada de las células madre hematopoyéticas humanas (HSC) al compartimento de la médula. Una vez en la médula, el CXCR4 de las células madre puede actuar para ayudar a anclar estas células a la matriz de la médula, ya sea directamente a través de SDF-1α o mediante la inducción de otras moléculas de adhesión. El tratamiento con plerixafor produjo leucocitosis y elevaciones de las células progenitoras hematopoyéticas circulantes en ratones, perros y humanos. Las células CD34+ movilizadas por plerixafor fueron capaces de injertarse con capacidad de repoblación a largo plazo hasta un año en modelos de trasplante canino.

Farmacodinámica

Los datos sobre el aumento del pliegue del recuento de células CD34+ en sangre periférica (células/mcL) por día de aféresis se evaluaron en dos estudios clínicos controlados con placebo en pacientes con LNH y MM (Estudio 1 y Estudio 2, respectivamente). En la tabla 3 se resume el aumento del recuento de células CD34+ (células/mcL) durante el período de 24 horas que comienza el día anterior a la primera aféresis y termina a la mañana siguiente, justo antes de la primera aféresis. Durante este periodo de 24 horas, se administró una dosis única de Mozobil o placebo entre 10 y 11 horas antes de la aféresis.

Tabla 3: Aumento en pliegues del recuento de células CD34+ en sangre periférica tras el pretratamiento con G-CSF y la administración de Plerixafor

Estudio	Mozobil y G-CSF		Placebo y G-CSF
	Media	Media (SD)	Media	Media (SD)
Estudio 1	5.0	6,1 (5,4)	1,4	1,9 (1,5)
Estudio 2	4,8	6,4 (6,8)	1,7	2,4 (7.3)

En estudios farmacodinámicos de Mozobil en voluntarios sanos, se observó un pico de movilización de células CD34+ entre 6 y 9 horas después de la administración. En estudios farmacodinámicos de Mozobil junto con G-CSF en voluntarios sanos, se observó una elevación sostenida del recuento de CD34+ en sangre periférica entre 4 y 18 horas después de la administración de plerixafor, con un recuento máximo de CD34+ entre 10 y 14 horas.

Prolongación del QT/QTc

No hay indicios de un efecto de prolongación del QT/QTc de Mozobil en dosis únicas de hasta 0,40 mg/kg. En un estudio aleatorizado, doble ciego y cruzado, se administró a 48 sujetos sanos una dosis única subcutánea de plerixafor (0,24 mg/kg y 0,40 mg/kg) y placebo. Las concentraciones máximas de 0,40 mg/kg de Mozobil fueron aproximadamente 1,8 veces superiores a las concentraciones máximas tras la dosis única subcutánea de 0,24 mg/kg.

Farmacocinética

Se evaluó la farmacocinética de una dosis única de plerixafor 0,24 mg/kg en pacientes con LNH y MM tras el pretratamiento con G-CSF (10 microgramos/kg una vez al día durante 4 días consecutivos). Plerixafor presenta una cinética lineal entre el rango de dosis de 0,04 mg/kg a 0,24 mg/kg. La farmacocinética de plerixafor fue similar en los estudios clínicos en sujetos sanos que recibieron plerixafor solo y en pacientes con LNH y MM que recibieron plerixafor en combinación con G-CSF.

Un análisis farmacocinético poblacional incorporó los datos de plerixafor de 63 sujetos (pacientes con LNH, pacientes con MM, sujetos con diversos grados de deterioro renal y sujetos sanos) que recibieron una dosis única SC (0,04 mg/kg a 0,24 mg/kg) de plerixafor. Se encontró que un modelo de disposición de dos compartimentos con absorción y eliminación de primer orden describía adecuadamente el perfil de concentración-tiempo de plerixafor. Se observaron relaciones significativas entre el aclaramiento y el aclaramiento de creatinina (CLCR), así como entre el volumen central de distribución y el peso corporal. La semivida de distribución (t½α) se estimó en 0,3 horas y la semivida poblacional terminal (t½β) fue de 5,3 horas en pacientes con función renal normal.

El análisis farmacocinético poblacional mostró que la dosis basada en mg/kg da lugar a un aumento de la exposición a plerixafor (AUC0-24h) con el aumento del peso corporal. Con el fin de comparar la farmacocinética y la farmacodinámica de plerixafor tras dosis basadas en 0,24 mg/kg y dosis fijas (20 mg), se realizó un ensayo de seguimiento en pacientes con LNH (N=61) que fueron tratados con 0,24 mg/kg o 20 mg de plerixafor. El ensayo se realizó en pacientes que pesaban 70 kg o menos. La dosis fija de 20 mg mostró una exposición 1,43 veces mayor (AUC0-10h) que la dosis de 0,24 mg/kg (Tabla 4). La dosis fija de 20 mg también mostró una tasa de respuesta numéricamente mayor (5,2% según los datos del laboratorio local y 11,7% según los datos del laboratorio central) para alcanzar el objetivo de ≥5 x 106 células CD34+/kg que la dosis basada en mg/kg. Sin embargo, la mediana de tiempo para alcanzar ≥5 x 106 células CD34+/kg fue de 3 días para ambos grupos de tratamiento, y el perfil de seguridad entre los grupos fue similar. Basándose en estos resultados, los revisores de la FDA llevaron a cabo un análisis adicional y se seleccionó un peso corporal de 83 kg como punto de corte adecuado para la transición de los pacientes de la dosificación fija a la basada en el peso.

Tabla 4: Comparaciones de la exposición sistémica (AUC0-10h) de los regímenes fijos y basados en el peso

Régimen	Media geométrica AUC
Fijo 20 mg (n=30)	3991.2
0,24 mg/kg (n=31)	2792,7
Razón (IC 90%)	1,43 (1,32,1.54)

Existe una experiencia limitada con la dosis de 0,24 mg/kg de plerixafor en pacientes que pesan más de 160 kg. Por lo tanto, la dosis no debe superar la de un paciente de 160 kg (es decir, 40 mg/día si el CLCR es superior a 50 mL/min y 27 mg/día si el CLCR es inferior o igual a 50 mL/min).

Absorción

Las concentraciones plasmáticas máximas se produjeron aproximadamente entre 30 y 60 minutos después de una dosis SC.

Distribución

Plerixafor se une a las proteínas plasmáticas humanas hasta un 58%. El volumen aparente de distribución de plerixafor en humanos es de 0,3 L/kg, lo que demuestra que plerixafor está confinado en gran medida, pero no limitado, al espacio fluido extravascular.

Metabolismo

El metabolismo de plerixafor se evaluó con ensayos in vitro. Plerixafor no se metaboliza, como se ha demostrado en los ensayos realizados con microsomas hepáticos humanos o hepatocitos primarios humanos, y no presenta actividad inhibidora in vitro hacia las principales enzimas del citocromo P450 que metabolizan el medicamento (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4/5). En estudios in vitro con hepatocitos humanos, el plerixafor no induce las enzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Estos resultados sugieren que plerixafor tiene un bajo potencial de participación en las interacciones farmacológicas dependientes del citocromo P450.

Eliminación

La principal vía de eliminación de plerixafor es la urinaria. Tras una dosis de 0,24 mg/kg en voluntarios sanos con función renal normal, aproximadamente el 70% de la dosis se excretó en la orina como fármaco principal durante las primeras 24 horas tras la administración. En estudios con sujetos sanos y pacientes, la vida media terminal en plasma oscila entre 3 y 5 horas. A concentraciones similares a las observadas clínicamente, plerixafor no actuó como sustrato o inhibidor de la glicoproteína P en un estudio in vitro con modelos celulares MDCKII y MDCKII-MDR1.

Poblaciones especiales

Deterioro renal

Después de una dosis única de 0,24 mg/kg SC, el aclaramiento de plerixafor se redujo en sujetos con diversos grados de deterioro renal y se correlacionó positivamente con el CLCR. La media del AUC024h de plerixafor en sujetos con insuficiencia renal leve (CLCR 51-80 mL/min), moderada (CLCR 31-50 mL/min) y grave (CLCR <31 mL/min) fue un 7%, 32% y 39% mayor que en sujetos sanos con función renal normal, respectivamente. La insuficiencia renal no afectó a la Cmáx. Un análisis farmacocinético poblacional indicó un aumento de la exposición (AUC0-24h) en los pacientes con insuficiencia renal moderada y grave en comparación con los pacientes con CLCR >50 mL/min. Estos resultados apoyan una reducción de la dosis de un tercio en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (CLCR ≤50 mL/min) para igualar la exposición en pacientes con función renal normal. El análisis farmacocinético poblacional mostró que la dosis basada en mg/kg da lugar a un aumento de la exposición a plerixafor (AUC0-24h) con el aumento del peso corporal; por lo tanto, si el CLCR es ≤50 mL/min la dosis no debe superar los 27 mg/día.

Dado que plerixafor se elimina principalmente por los riñones, la coadministración de plerixafor con fármacos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas de plerixafor o del fármaco coadministrado. No se han evaluado los efectos de la coadministración de plerixafor con otros medicamentos que se eliminan por vía renal o que se sabe que afectan a la función renal.

Raza

Los datos clínicos muestran una farmacocinética de plerixafor similar para caucásicos y afroamericanos, y no se ha estudiado el efecto de otros grupos raciales/étnicos.

Género

Los datos clínicos no muestran ningún efecto del género en la farmacocinética de plerixafor.

Edad

Los datos clínicos no muestran ningún efecto de la edad sobre la farmacocinética de plerixafor.

Estudios clínicos

Se evaluó la eficacia y la seguridad de Mozobil junto con G-CSF en el linfoma no Hodgkin (LNH) Estudio AMD 3100-3101 (denominado estudio 1) (NCT00103610) y en el mieloma múltiple (MM) Estudio AMD 3100-3102 (denominado estudio 2) (NCT00103662) en dos estudios controlados con placebo (Estudios 1 y 2). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir Mozobil 0,24 mg/kg o placebo cada noche antes de la aféresis. Los pacientes recibieron dosis matinales diarias de G-CSF de 10 microgramos/kg durante 4 días antes de la primera dosis de Mozobil o placebo y cada mañana antes de la aféresis. Doscientos noventa y ocho (298) pacientes con LNH fueron incluidos en los análisis primarios de eficacia del Estudio 1. La edad media fue de 55 años (rango de 29 a 75) y 58 años (rango de 22 a 75) en los grupos de Mozobil y placebo, respectivamente, y el 93% de los sujetos eran caucásicos. En el estudio 2, se incluyeron 302 pacientes con MM en los análisis primarios de eficacia. La edad media (58 años) y el rango de edad (28-75) fueron similares en los grupos de Mozobil y placebo, y el 81% de los sujetos eran caucásicos.

En el estudio 1, el 59% de los pacientes con LNH que fueron movilizados con Mozobil y G-CSF recogieron ≥5 x 106 células CD34+/kg de la sangre periférica en cuatro o menos sesiones de aféresis, en comparación con el 20% de los pacientes que fueron movilizados con placebo y G-CSF (p <0,001). Otros resultados de la movilización de células CD34+ mostraron resultados similares (Tabla 5).

Tabla 5: Resultados de la eficacia del estudio 1 -Movilización de células CD34+ en pacientes con LNH

La mediana del número de días para alcanzar ≥5 x 106 células CD34+/kg fue de 3 días para el grupo de Mozobil y no evaluable para el grupo de placebo. La tabla 6 presenta la proporción de pacientes que alcanzaron ≥5 x 106 células CD34+/kg por día de aféresis.

Tabla 6: Resultados de eficacia del estudio 1 – Proporción de pacientes que lograron ≥5 x 106 células CD34+/kg por día de aféresis en pacientes con LNH

En el estudio 2, el 72% de los pacientes con MM que fueron movilizados con Mozobil y G-CSF recogieron ≥6 x 106 células CD34+/kg de la sangre periférica en dos o menos sesiones de aféresis, en comparación con el 34% de los pacientes que fueron movilizados con placebo y G-CSF (p <0.001). Otros resultados de la movilización de células CD34+ mostraron resultados similares (Tabla 7).

Tabla 7: Resultados de la eficacia del estudio 2 – Movilización de células CD34+ en pacientes con mieloma múltiple

La mediana del número de días para alcanzar ≥6 x 106 células CD34+/kg fue de 1 día para el grupo de Mozobil y de 4 días para el grupo de placebo. La tabla 8 presenta la proporción de pacientes que alcanzaron ≥6 x 106 células CD34+/kg por día de aféresis.

Tabla 8: Estudio 2 – Proporción de pacientes que alcanzaron ≥6 x 106 células CD34+/kg por día de aféresis en pacientes con MM

Múltiples factores pueden influir en el tiempo de injerto y en la durabilidad del injerto tras el trasplante de células madre. En los pacientes trasplantados en los estudios de fase 3, el tiempo de injerto de neutrófilos y plaquetas y la durabilidad del injerto fueron similares en todos los grupos de tratamiento.