En mamíferosEditar
Hay varias vías por las que se induce la mitofagia en las células de mamíferos. La vía de PINK1 y Parkin es, hasta ahora, la mejor caracterizada. Esta vía comienza por descifrar la diferencia entre las mitocondrias sanas y las dañadas. Se ha implicado una proteína de 64 kDa, la quinasa 1 inducida por PTEN (PINK1), para detectar la calidad mitocondrial. PINK1 contiene una secuencia de orientación mitocondrial (MTS) y se recluta en las mitocondrias. En las mitocondrias sanas, PINK1 se importa a través de la membrana externa a través del complejo TOM, y parcialmente a través de la membrana mitocondrial interna a través del complejo TIM, por lo que luego atraviesa la membrana mitocondrial interna. El proceso de importación a la membrana interna está asociado a la escisión de PINK1 de 64-kDa a una forma de 60-kDa. PINK1 es entonces escindida por PARL en una forma de 52-kDa. Esta nueva forma de PINK1 es degradada por proteasas dentro de la mitocondria. Esto mantiene la concentración de PINK1 bajo control en las mitocondrias sanas.
En las mitocondrias no sanas, la membrana mitocondrial interna se despolariza. Este potencial de membrana es necesario para la importación de proteínas mediada por TIM. En las mitocondrias despolarizadas, PINK1 ya no se importa a la membrana interna, no es escindida por PARL y la concentración de PINK1 aumenta en la membrana mitocondrial externa. PINK1 puede entonces reclutar a Parkin, una ubiquitina ligasa E3 citosólica. Se cree que PINK1 fosforila la ubiquitina ligasa Parkin en S65, lo que inicia el reclutamiento de Parkin en la mitocondria. El sitio de fosforilación de Parkin, en S65, es homólogo al sitio donde se fosforila la ubiquitina. Esta fosforilación activa a Parkin induciendo su dimerización, un estado activo. Esto permite la ubiquitinación mediada por Parkin en otras proteínas.
Debido a su reclutamiento mediado por PINK1 a la superficie mitocondrial, Parkin puede ubiquitinar proteínas en la membrana mitocondrial externa. Algunas de estas proteínas son Mfn1/Mfn2 y mitoNEET. La ubiquitilación de las proteínas de la superficie mitocondrial aporta factores de iniciación de la mitofagia. Parkin promueve la ubiquitinación de la cadena de ubiquitina tanto en K63 como en K48. La ubiquitinación de K48 inicia la degradación de las proteínas y podría permitir la degradación mitocondrial pasiva. Se cree que la ubiquitinación de K63 recluta a los adaptadores de autofagia LC3/GABARAP, que a su vez conducirán a la mitofagia. Todavía no está claro qué proteínas son necesarias y suficientes para la mitofagia, y cómo estas proteínas, una vez ubiquitadas, inician la mitofagia.
Otras vías que pueden inducir la mitofagia incluyen receptores de mitofagia en la superficie de la membrana mitocondrial externa. Estos receptores incluyen NIX1, BNIP3 y FUNDC1. Todos estos receptores contienen secuencias consenso LIR que se unen a LC3/GABARAP, lo que puede conducir a la degradación de las mitocondrias. En condiciones de hipoxia, BNIP3 es regulado por HIF1α. BNIP3 es entonces fosforilada en sus residuos de serina cerca de la secuencia LIR que promueve la unión de LC3. FUNDCI también es sensible a la hipoxia, aunque está constitutivamente presente en la membrana mitocondrial externa durante condiciones normales
En las neuronas, las mitocondrias se distribuyen de forma desigual por toda la célula hacia zonas donde la demanda de energía es alta, como en las sinapsis y los Nodos de Ranvier. Esta distribución se mantiene en gran medida por el transporte mitocondrial mediado por proteínas motoras a lo largo del axón. Aunque se cree que la mitofagia neuronal se produce principalmente en el cuerpo celular, también se produce localmente en el axón en sitios distantes del cuerpo celular; tanto en el cuerpo celular como en el axón, la mitofagia neuronal se produce a través de la vía PINK1-Parkin. La mitofagia en el sistema nervioso también puede ocurrir transcelularmente, donde las mitocondrias dañadas en los axones de las células ganglionares de la retina pueden pasar a los astrocitos vecinos para su degradación. Este proceso se conoce como transmisofagia.
En la levaduraEditar
La mitofagia en la levadura se presumió por primera vez tras el descubrimiento de los genes de escape mitocondrial de la levadura (yme), específicamente yme1. Yme1, al igual que otros genes de la familia, mostraba un aumento del escape del ADNmt, pero era el único que mostraba un aumento de la degradación mitocondrial. A través del trabajo sobre este gen que media el escape del ADNmt, los investigadores descubrieron que el recambio mitocondrial es desencadenado por proteínas.
Se descubrió más sobre el control genético de la mitofagia tras los estudios sobre la proteína UTH1. Tras realizar un cribado de los genes que regulan la longevidad, se descubrió en las cepas ΔUTH1 que había una inhibición de la mitofagia, que se producía sin afectar a los mecanismos de autofagia. Este estudio también demostró que la proteína Uth1p es necesaria para trasladar las mitocondrias a la vacuola. Esto sugiere que existe un sistema especializado para la mitofagia. Otros estudios analizaron AUP1, una fosfatasa mitocondrial, y descubrieron que Aup1 marca las mitocondrias para su eliminación.
Otra proteína de la levadura asociada a la mitofagia es una proteína de la membrana interna mitocondrial, Mdm38p/Mkh1p. Esta proteína forma parte del complejo que intercambia iones K+/H+ a través de la membrana interna. Las deleciones de esta proteína provocan hinchazón, pérdida de potencial de membrana y fragmentación mitocondrial.
Recientemente, se ha demostrado que ATG32 (gen 32 relacionado con la autofagia) desempeña un papel crucial en la mitofagia de la levadura. Se localiza en las mitocondrias. Una vez iniciada la mitofagia, Atg32 se une a Atg11 y las mitocondrias asociadas a Atg32 son transportadas a la vacuola. El silenciamiento de Atg32 detiene el reclutamiento de la maquinaria de autofagia y la degradación mitocondrial. Atg32 no es necesaria para otras formas de autofagia.
Todas estas proteínas probablemente desempeñan un papel en el mantenimiento de las mitocondrias sanas, pero las mutaciones han demostrado que la desregulación puede conducir a una degradación selectiva de las mitocondrias. Todavía no se ha dilucidado si estas proteínas actúan de forma conjunta, si son actores principales en la mitofagia o si son miembros de una red más amplia para controlar la autofagia.