Los mitógenos son importantes en la investigación del cáncer debido a sus efectos en el ciclo celular. El cáncer se define en parte por la falta o el fracaso del control del ciclo celular. Esto suele ser una combinación de dos anomalías: en primer lugar, las células cancerosas pierden su dependencia de los mitógenos. En segundo lugar, las células cancerosas son resistentes a los antimitógenos.
Independencia de los mitógenosEditar
En lugar de requerir mitógenos endógenos o externos para continuar el ciclo celular, las células cancerosas son capaces de crecer, sobrevivir y replicarse sin mitógenos. Las células cancerosas pueden perder su dependencia de mitógenos externos por diversas vías.
En primer lugar, las células cancerosas pueden producir sus propios mitógenos, un término llamado estimulación autocrina. Esto puede dar lugar a un bucle de retroalimentación positiva mortal: las células tumorales producen sus propios mitógenos, que estimulan la replicación de más células tumorales, que pueden producir aún más mitógenos. Por ejemplo, consideremos uno de los primeros oncogenes identificados, el p28sis del virus del sarcoma simio, que provoca la tumorigénesis en el animal huésped. Los científicos descubrieron que el p28sis tiene una secuencia de aminoácidos casi idéntica a la del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) humano. Así, los tumores formados por el virus del sarcoma simio ya no dependen de las fluctuaciones del PDGF que controlan el crecimiento celular; en su lugar, pueden producir sus propios mitógenos en forma de p28sis. Con suficiente actividad de p28sis, las células pueden proliferar sin restricciones, lo que da lugar al cáncer.
En segundo lugar, las células cancerosas pueden tener mutados los receptores de la superficie celular para los mitógenos. El dominio de la proteína quinasa que se encuentra en los receptores mitógenos suele estar hiperactivado en las células cancerosas, permaneciendo activado incluso en ausencia de mitógenos externos. Además, algunos cánceres están asociados a una sobreproducción de receptores mitógenos en la superficie celular. Con esta mutación, las células son estimuladas a dividirse por niveles anormalmente bajos de mitógenos. Un ejemplo de ello es el HER2, un receptor tirosina quinasa que responde al mitógeno EGF. La sobreexpresión de HER2 es común en el 15-30% de los cánceres de mama, lo que permite que el ciclo celular avance incluso con concentraciones extremadamente bajas de EGF. La sobreexpresión de la actividad quinasa en estas células ayuda a su proliferación. Estos se conocen como cánceres de mama dependientes de hormonas, ya que la activación de las quinasas en estos cánceres está relacionada con la exposición tanto a los factores de crecimiento como al estradiol.
En tercer lugar, los efectores descendentes de la señalización mitogénica suelen estar mutados en las células cancerosas. Una importante vía de señalización mitogénica en humanos es la vía Ras-Raf-MAPK. La señalización mitogénica normalmente activa a Ras, una GTPasa, que a su vez activa el resto de la vía MAPK, expresando finalmente proteínas que estimulan la progresión del ciclo celular. Es probable que la mayoría de los cánceres, si no todos, tengan alguna mutación en la vía Ras-Raf-MAPK, más comúnmente en Ras. Estas mutaciones permiten que la vía se active de forma constitutiva, independientemente de la presencia de mitógenos.
Resistencia a los antimitógenosEditar
La proliferación celular suele estar regulada no sólo por mitógenos externos sino también por antimitógenos, que inhiben la progresión del ciclo celular más allá de G1. En las células normales, la señalización antimitógena como resultado del daño del ADN, impide que las células se repliquen y dividan. Las células tumorales que son resistentes a los antimitógenos permiten que el ciclo celular avance cuando debería ser impedido por algún mecanismo antimitogénico. Esta resistencia a los antimitógenos podría surgir simplemente de la sobreestimulación por mitógenos positivos. En otros casos, las células tumorales poseen mutaciones de pérdida de función en alguna parte de la vía antimitogénica. Por ejemplo, consideremos el conocido antimitógeno, el factor de crecimiento transformante (TGF-𝝱). El TGF-𝝱 actúa uniéndose a los receptores de la superficie celular y activando las proteínas reguladoras del gen Smad. Las proteínas Smad desencadenan entonces un aumento de p15, que inhibe la ciclina D1 e impide la progresión del ciclo celular. En muchos cánceres, existe una mutación de pérdida de función en las proteínas Smad, anulando así toda la vía antimitogénica.
Se requieren múltiples mutacionesEditar
Para que el cáncer prolifere no se requiere sólo una sino múltiples mutaciones mitogénicas. Por lo general, las mutaciones múltiples en diferentes subsistemas (un oncogén y un gen supresor de tumores) son las más eficaces para causar cáncer. Por ejemplo, una mutación que hiperactiva el oncogén Ras y otra que inactiva el supresor tumoral pRb es mucho más tumorigénica que cualquiera de las dos proteínas por separado.Las células tumorales también son resistentes a la respuesta de estrés por hiperproliferación. Las células normales tienen proteínas apoptóticas que responden a una sobreestimulación de las vías de señalización mitogénica desencadenando la muerte celular o la senescencia. Por lo general, esto evita la aparición del cáncer a partir de una única mutación oncogénica. En las células tumorales, generalmente hay otra mutación que inhibe también las proteínas apoptóticas, suprimiendo la respuesta de estrés por hiperproliferación.